Alport sendromu (AS), tip IV kollajenin α3, α4 ve α5 zincirlerini kodlayan genlerdeki (COL4A3, COL4A4, COL4A5) mutasyonlardan kaynaklanan kalıtsal bir bazal membran hastalığıdır. İlk kez 1927’de A. Cecil Alport tarafından tanımlanmıştır.
Bu sendrom çocukluk çağında başlar, kronik hematüri ile başlayıp ilerleyici böbrek hasarı, sensörinöral işitme kaybı ve göz anormalliklerinden oluşan üçlü bulgu ile karakterizedir. Tahmini prevalansı 50.000 doğumda 1, mutasyon sıklığı ise 1/5.000 ila 1/10.000 arasında olduğu düşünülmektedir6). Çocuklarda kronik böbrek hastalığının yaklaşık %3’ünü, erişkinlerde ise son dönem böbrek yetmezliğinin yaklaşık %0.2’sini oluşturur1). Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığından sonra en sık görülen ikinci kalıtsal böbrek hastalığıdır3).
Kalıtım şekli üç tipe ayrılır.
| Kalıtım şekli | Sıklık | Sorumlu gen |
|---|---|---|
| X’e bağlı tip (XLAS) | Yaklaşık %85 | COL4A5 |
| Otozomal resesif tip (ARAS) | Yaklaşık %15 | COL4A3/COL4A4 |
| Otozomal dominant tip (ADAS) | %5’ten az | COL4A3/COL4A4 |
Yeni nesil dizileme raporları, otozomal dominant tipin önceki tahminlerden daha sık (%20-30) olabileceğini göstermektedir1).
X’e bağlı tipte erkekler (hemizigot) daha şiddetli etkilenir ve %90’ı 40 yaşına kadar son dönem böbrek yetmezliğine ulaşır. Buna karşılık, X’e bağlı tip kadınlar (heterozigot) çeşitli seyirler gösterir ve sadece yaklaşık %12’si son dönem böbrek yetmezliğine ulaşır. Otozomal resesif ve otozomal dominant tiplerde görülme sıklığı ve şiddet kadın ve erkeklerde eşittir.
Bu sendromun göz belirtileri yavaş ilerler.
Sistemik semptomlar şunları içerir.
Oftalmolojik bulgular, anormal tip IV kollajen içeren göz dokularında (lens kapsülü, internal limitan membran, Bruch membranı, Bowman membranı, Descemet membranı) ortaya çıkar. X’e bağlı tipte, erkek çocukların yaklaşık %40’ı sadece göz bulgularıyla teşhis edilebilir3).
Lens Bulguları
Ön lentikonus: Lens kapsülünün incelmesi nedeniyle ön yüzeyin koni şeklinde çıkıntı yapması. Alport sendromu için patognomonik bir bulgudur. Genellikle aksiyaldir ve 2-7 mm boyutundadır. Yağ damlası işareti (oil droplet sign) görülür.
Katarakt: Lentikonusun ilerlemesiyle oluşur.
Ön kapsül spontan rüptürü: Nadir olmakla birlikte, zayıflamış ön kapsül kendiliğinden yırtılabilir ve lens materyali ön kamaraya sızabilir3). Genç erkeklerde daha sık görülür.
Retina Bulguları
Noktasal-benekli retinopati: Yüzeyel beyaz-sarı granüler değişiklikler. Eşkenar dörtgen işareti (lozenge sign) eşlik eder. Görme keskinliğini etkilemez.
Temporal makula incelmesi: OCT ile doğrulanır. Görme keskinliğini etkilemez.
Makula deliği: Lamine veya tam kat makula deliği oluşabilir. Cerrahiye yanıt zayıftır.
Diğer oküler bulgular şunlardır:
Böbrek klinik bulguları olarak, mikroalbüminüri ve proteinürinin kötüleşmesi, böbrek biyopsisinde glomerüler bazal membranın (GBM) incelmesi, kalınlaşması ve tabakalaşması (sepet örgüsü paterni) karakteristiktir 1).
Noktasal ve benekli retinopati ile temporal makula incelmesi görmeyi etkilemez. Ancak makula deliği merkezi görme kaybına yol açar ve cerrahiye yanıt da kötüdür. Retinopatinin varlığı, erken böbrek yetmezliğine ilerlemeyi gösteren bir prognostik faktördür.
Alport sendromunun nedeni COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerindeki mutasyonlardır. Bu genler, tip IV kollajenin α3, α4 ve α5 zincirlerini kodlar.
COL4A5 geni X kromozomu (Xq22) üzerinde yer alır ve 51 ekzondan oluşur 6). Mutasyon türleri arasında en sık missense mutasyonlar (yaklaşık %38) görülür, bunu delesyon mutasyonları (yaklaşık %15,9) ve splicing mutasyonları (yaklaşık %14,9) takip eder 6). Çinli X’e bağlı AS hastalarının literatür taramasında, delesyon mutasyonu olan erkeklerde missense mutasyonuna kıyasla son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme oranı daha yüksektir (%36,0’a karşı %15,4, P=0,041) 6).
COL4A3 geni, kromozom 2 (2q36-37) üzerinde yer alır ve 52 ekzondan oluşur 4). COL4A3 splicing mutasyonu olan hastalarda son dönem böbrek yetmezliği ortalama başlangıç yaşı 28 olarak bildirilmiştir 4). Akraba evliliği olan ailelerde otozomal resesif homozigot mutasyonlar görülür ve minigen deneyleri ile ekzon atlaması ve α3(IV) zincirinin kollajen domaininde kısmi kayıp doğrulanmıştır 4).
Tek risk faktörü, ebeveynlerden birinin hasta olmasıdır. Genetik danışmanlık ve aile içi tarama önemlidir.
Evet, farklılık gösterir. X’e bağlı tipte büyük delesyon, anlamsız ve çerçeve kayması mutasyonları en şiddetlidir ve 30 yaşından önce son dönem böbrek yetmezliği riski %90’a ulaşır. Splicing mutasyonları yaklaşık %70, missense mutasyonları ise yaklaşık %50 risk taşır 6). Otozomal resesif tipte homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonlar da şiddetli seyretmeye eğilimlidir 4).
Aşağıdakilerden herhangi birinin varlığında Alport sendromu olasılığı yüksektir.
Tanı aşağıdakilerden biri ile doğrulanır.
| Hastalık | Alport sendromundan farkı |
|---|---|
| İnce bazal membran nefropatisi | Neredeyse hiç böbrek dışı bulgu yok |
| IgA nefropatisi | İmmünfloresansta IgA birikimi pozitif |
| Pearson sendromu | LAMB2 mutasyonu. Daha şiddetli |
Alport sendromu bazen IgA nefropatisi ile karıştırılabilir1). 50 yaşındaki bir kadın 4 yıl boyunca IgA nefropatisi olarak tedavi edilmiş, ancak elektron mikroskopi bulguları ve aile öyküsünün yeniden değerlendirilmesiyle Alport sendromu tanısı konmuştur1). Ayrıntılı aile öyküsü alınması ve elektron mikroskopi incelemesi ayırıcı tanıda esastır.
Alport sendromu için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Renin-anjiyotensin sistemi inhibitörleri ile böbrek korunması tedavinin temelini oluşturur.
Ön konik lens veya katarakt için lens ekstraksiyonu ve göz içi lens implantasyonu ile iyi bir görme keskinliği geri kazanımı beklenebilir. Bildirilen vakalarda ameliyat sonrası düzeltilmiş görme keskinliği 20/25 veya daha iyi elde edilmiştir3). Ancak eşlik eden bir makula deliği varsa merkezi görme keskinliğinin geri kazanılması zordur.
Tip IV kollajen altı α zincirinden (α1 ila α6) oluşur. Her α zinciri üç bölgeden oluşur: amino terminalde 7S alanı, yaklaşık 1400 Gly-X-Y tekrarından oluşan kollajen alanı ve karboksi terminalde NC1 alanı6).
α3(IV), α4(IV) ve α5(IV) zincirleri endoplazmik retikulumda birleşerek α345(IV) heterotrimerini oluşturur4). Bu trimer GBM, lens kapsülü, kornea (Bowman membranı ve Descemet membranı), iç kulak (stria vaskülaris) ve retina (iç limitan membran ve Bruch membranı) bazal membranlarına salgılanır.
Genlerden herhangi birinde patojenik bir mutasyon meydana gelirse, anormal α zinciri trimer oluşumunu engeller. COL4A3 nakavt farelerde glomerulusta α4 ve α5 zincirlerinin kaybolduğu doğrulanmıştır4). Bir ailede, COL4A3’teki bir splicing mutasyonu (c.687+1G>T) ekzon 12 atlamasına, 14 amino asit delesyonuna ve kollajen alanındaki Gly-X-Y tekrarlarının kısmi kaybına neden olmuştur4). İmmünfloresan boyama, probandın GBM’sinde α3, α4 ve α5 zincirlerinin tümünde azalmış ekspresyon ve kısmi kayıp göstermiştir4).
α345(IV) ağının kaybolduğu bazal membranda, telafi edici olarak α1α1α2(IV) ağı kalır. Bu ağ yapısal olarak zayıftır ve biyomekanik gerilmelere karşı kırılgandır.
Chenら（2025）は、COL4A3のスプライシング変異（c.687+1G>T）を有する近親婚家系を報告した。22名の家族のうちホモ接合変異は1名（プロバンド）、ヘテロ接合変異は9名であった。ヘテロ接合キャリアの表現型は無症状〜微小血尿まで幅広く、同一家系内でも多様であった4)。
アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
Liu ve ark. (2026), otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı ve Alport sendromunun birlikte görüldüğü 4 yaşında bir erkek çocuk bildirdi. COL4A5’te patojenik bir mutasyon ve PKD1’de bir VUS tanımlandı. Literatürde yalnızca 4 vaka bildirilen nadir bir birliktelik olup, iki hastalığın bir arada olması böbrek prognozunu kötüleştirebilir5).
