Marfan sendromu (MFS), fibrilin-1 (FBN1) gen mutasyonuna bağlı otozomal dominant kalıtımlı sistemik bir bağ dokusu hastalığıdır. Ekstraselüler matriksin kırılganlığı nedeniyle kardiyovasküler (aort anevrizması/diseksiyonu), iskelet (uzun boy, araknodaktili, skolyoz) ve oküler (lens subluksasyonu, miyopi, retina dekolmanı, glokom) sistemlerde çoklu organ tutulumu görülür.
Prevalansı 3.000-5.000’de 1’dir 1) ve dünya çapında 100.000’de yaklaşık 20 kişi olduğu tahmin edilmektedir. 2) Kuzey İrlanda’da 100.000’de 1.5 (1958), İskoçya’da 100.000’de 6.8 ve Danimarka’da 100.000’de 4.6 (1997) olarak bildirilmiş olup bölgesel farklılıklar vardır. 2)
Otozomal dominant kalıtımlı olmasına rağmen, yaklaşık %25’i yeni (de novo) mutasyonlara bağlıdır ve aile öyküsü olmasa bile ortaya çıkabilir. 1) Aynı aile içinde şiddet farklılıkları (değişken ekspresyon) karakteristiktir.
Oftalmolojik olarak, vakaların yaklaşık %60’ında lens subluksasyonu gelişir ve yüksek miyopi, retina dekolmanı, glokom ve katarakt riski de yüksektir. Yaşam prognozunu belirleyen en önemli komplikasyon aort diseksiyonudur ve kardiyoloji ile iş birliği zorunludur.
QMarfan sendromu nasıl bir hastalıktır?
A
FBN1 gen mutasyonuna bağlı otozomal dominant kalıtımlı bir bağ dokusu hastalığıdır ve 3.000-5.000 kişide 1 sıklıkta görülür. 1) Aort anevrizması/disseksiyonu, uzun boy, örümcek parmak gibi sistemik bulgulara ek olarak, yaklaşık %60 vakada lens ektopisi (lens subluksasyonu) gelişir ve miyopi, retina dekolmanı, glokom ve katarakt riski yüksektir. Yaklaşık %25’i de novo mutasyonla ortaya çıkar.
Sıklık: Yaklaşık %60 vakada görülür. Marfan sendromunun en önemli oftalmolojik bulgusudur.
Yön: Çoğunlukla yukarı veya yukarı-temporal (homosistinürideki aşağı subluksasyonun aksine).
Subluksasyon: Zinn zonüllerinin kısmi yırtılması. İridodonez (iris titremesi) eşlik edebilir.
Tam luksasyon: Lens vitreus boşluğuna veya ön kamaraya hareket eder. Ön kamaraya luksasyonda kornea bulanıklığı ve göz içi basınç artışı gelişir.
Önemli Not: Miyoz (göz bebeği daralması) durumunda luksasyon gözden kaçabileceğinden, göz bebeği genişletilmiş halde yarık lamba muayenesi zorunludur. Lens şekil bozukluğu olarak küresel lens görülebilir.
Miyopi ve Retina Hastalıkları
Aksiyel miyopi: Sıklıkla yüksek miyopi ile seyreder. %92’sinin 10 D altında miyopi olduğu bildirilmiştir. 4)
Retina latis dejenerasyonu: Retinanın periferik bölgelerinde oluşmaya yatkındır ve regmatojen retina dekolmanı (RRD) için zemin hazırlar.
Regmatojen retina dekolmanı: Lens ektopisi olan hastalarda görülme oranı %8-38’dir. 1) Bilateral olgular da bildirilmiştir. 1)
Başlangıç yaşı: Birçoğu erişkin yaşa yakındır ve uzun süreli takip gereklidir.
Glokom
Sıklık: MFS hastalarının yaklaşık %30-35’i yaşamları boyunca glokom geliştirir. 1)
Cinsiyet farkı olarak, erkeklerde boy, kilo ve aort kökü genişlemesinin daha belirgin olduğu (%92.1), kadınlarda ise mitral kapak prolapsusu (%65.0), örümcek parmak (%54.2) ve skolyozun (%60.4) daha belirgin olduğu bildirilmiştir. 1)
QMarfan sendromunda lens hangi yöne doğru yer değiştirir?
A
Çoğunlukla yukarı veya yukarı-temporal yöne doğru yer değiştirir. Bu, homosistinüri (aşağı yer değiştirme daha sık) ve Weil-Marchesani sendromu (aşağı yer değiştirme daha sık) ile önemli bir ayırıcı tanı noktasıdır. Miyozis (gözbebeği daralması) altında tespit edilmesi zor olduğundan, pupilla genişletilerek yapılan yarık lamba biyomikroskopisi zorunludur.
Marfan sendromunun sorumlu geni FBN1’dir (15. kromozomun uzun kolu 15q21.1) ve fibrillin-1’i kodlar. Fibrillin-1, mikrofibrillerin ana yapısal proteinidir ve Zinn zonülleri (siliyer zonüller) yapısının korunması için gereklidir.
Mutant fibrillin, normal fibrillinin multimer oluşumunu engeller (dominant negatif etki). Ayrıca FBN1 mutasyonu, TGF-β sinyalinde artışa yol açarak bağ dokusu yeniden şekillenmesinde anormalliğe neden olur. 3)
Kalıtım paterni otozomal dominanttır, ancak vakaların yaklaşık %25’i de novo mutasyonlardan kaynaklanır. 1) Değişken ekspresivite nedeniyle aynı aile içinde bile şiddet farklılık gösterebilir. Neonatal Marfan sendromu en şiddetli formdur ve çoklu organlarda hızlı ilerler.
Marfan sendromunun klinik tanısı için uluslararası olarak revize Ghent kriterleri (2010) kullanılır. 3)
Kesin tanı (aile öyküsü yok): Aort kökü dilatasyonu (Z-skor ≥2) ile birlikte lens subluksasyonu veya FBN1 mutasyonu doğrulaması ile birlikte aort kökü dilatasyonu
Kesin tanı (aile öyküsü var): Tanı eşiği daha düşük belirlenir
Sistemik skor: Örümcek parmak (bilek işareti ve başparmak işareti), skolyoz, yüksek damak, pnömotoraks, dural ektazi vb. puanlanır ve ≥7 puan sistemik tutulumu gösterir
FBN1 mutasyonu doğrulanmışsa, yalnızca aort kökü dilatasyonu bile tanı için yeterlidir.
Pupil genişletilerek yapılan yarık lamba muayenesi: Lens pozisyonu, Zinn zonüllerinin durumu ve iridodonezis (iris titremesi) kontrolü. En önemlisi. Pupil dar iken lens subluksasyonu gözden kaçabileceğinden, mutlaka pupil genişletilerek yapılmalıdır.
Klinik tanı, revize Ghent kriterlerine (2010) dayanarak konur. 3) Aort kökü dilatasyonu (Z skoru ≥2) ve lens subluksasyonunun birlikte bulunması kesin tanıyı sağlar. Oftalmolojik olarak, lens pozisyonu ve Zinn zonülleri, pupil dilatasyonu altında yarık lamba biyomikroskopisi ile değerlendirilir. FBN1 gen testi de kesin tanıda faydalıdır.
Çocukluktan itibaren yaşam boyu düzenli dilate oftalmolojik muayeneler yapılır. Yüksek miyopi ve düzensiz astigmatizma için refraktif düzeltme (gözlük veya kontakt lens) uygulanır ve çocuklarda ambliyopiyi önlemek için erken müdahale önemlidir. %92’si gözlükle refraktif düzeltme ile yönetilir. 4)
Hafif subluksasyonda konservatif yönetim (refraktif düzeltme) uygulanır. Ancak yalnızca konservatif yönetimle fonksiyonel ambliyopinin kalıcı olma riski vardır. 4)
Şiddetli subluksasyon (görme aksını etkileyen) veya ön kamaraya çıkık nedeniyle kornea bulanıklığı veya göz içi basıncı artışı durumunda lens ekstraksiyonu endikedir. Gençlerde cerrahi risk yüksek olduğundan endikasyon dikkatle değerlendirilir.
Başlıca cerrahi yöntemler:
Pars plana lensektomi + ön vitrektomi: Standart yöntem. 1)
Skleral fiksasyonlu GİL: Gençlerde iris gerilebilirliği yüksek olduğundan postoperatif pupil yakalanmasına dikkat edilmelidir.
İlaç tedavisi: Beta blokerler (betaksolol, timolol), karbonik anhidraz inhibitörleri, brimonidin vb. Yenidoğan döneminde göz içi basıncı yüksekliği olan vakalarda beta bloker betaksolol ile yönetim yapılır (örneğin: sağ 30 mmHg, sol 40 mmHg). 1)
Pilokarpin (miyotik) uyarıları: Zinn zonüllerinde gevşemeye neden olduğu için dikkatli kullanım gereklidir. 1)
Cerrahi tedavi: Kontrol edilemeyen vakalarda trabekülektomi vb. düşünülür.
Kardiyolojiye sevk (aort kökünün düzenli değerlendirilmesi)
QLens subluksasyonu ne zaman ameliyat edilir?
A
Lens subluksasyonu görme eksenini etkileyerek belirgin görme kaybına yol açtığında veya ön kamaraya çıkık sonucu kornea bulanıklığı veya göz içi basıncı artışına neden olduğunda cerrahi endikedir. Gençlerde cerrahi risk (iris yakalanması gibi) yüksek olduğundan dikkatli karar verilir. Standart cerrahi, pars plana vitrektomi ile lensektomidir ve sonrasında düzeltilmiş en iyi görme keskinliğinin 20/30 ila 20/40 arasında olması beklenir. 1)
Marfan sendromunun patofizyolojisi, FBN1 mutasyonuna bağlı fibrillin-1 protein anormalliğini başlangıç noktası alan çok aşamalı bir mekanizma ile anlaşılır.
Fibrillin-1, mikrofibrillerin ana yapısal proteinidir ve mutant fibrillin, normal fibrillinin multimer oluşumunu engeller (baskın inhibitör etki). Mikrofibriller, Zinn zonülleri (siliyer zonüller) için ana yapısal bileşen olduğundan, Zinn zonüllerinde zayıflama meydana gelir ve lens subluksasyonuna yol açar.
Pigmente olmayan siliyer epitel (NPCE) hücreleri, fibrillin-1’in ana üretici hücreleridir ve Zinn zonülleri üzerindeki etkiyle doğrudan ilişkilidir. 3)
FBN1 mutasyonu, TGF-β’nın sekestre edilme yeteneğini azaltır ve sinyal artışına neden olur. Bu, bağ dokusu yeniden şekillenmesinde anormalliğe, aort duvarında zayıflamaya, iskelet anormalliklerine ve oküler doku anormalliklerine yol açar. 3)
Zinn zonülleri → Lens subluksasyonu
Yol: FBN1 mutasyonu → Fibrillin-1 anormalliği → Mikrofibril zayıflığı → Zinn zonülü yırtılması → Lens subluksasyonu (çoğunlukla yukarı ve yukarı-temporal) → İlerlemede tam çıkık
Klinik önemi: Kısmi yırtıklarda sadece subluksasyon görülürken, tam yırtık lensin vitreus boşluğuna veya ön kamaraya kaymasına neden olur.
Zinn zonüllerindeki anormallikler, açı yapısındaki değişiklikler ve lens kaynaklı mekanizmalar gibi birden fazla mekanizma glokom riskinin artmasına katkıda bulunur. Fibrillin-1 açıdaki trabeküler ağda da bulunur ve anormalliğinin aköz hümör drenajını bozduğu düşünülmektedir.
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler (araştırma aşamasındaki raporlar)
Sandvik ve ark. (2019) tarafından Marfan sendromlu hastalarda yapılan 10 yıllık takip çalışması, lens subluksasyonu ve retina dekolmanının uzun dönem ilerleme paternlerini ayrıntılı olarak raporlamıştır. 5) Uzun süreli takibin önemi gösterilmiştir.
Fan ve ark. (2014), lensektomi-vitrektomi sonrası komplikasyon risk faktörlerini (yaş, IOL yerleştirilmesi vb.) raporlamıştır. 6)IOL yerleştirilmesinin postoperatif seyri etkilediği gösterilmiştir.
Retina dekolmanı ve afakinin eş zamanlı yönetimi için PPV + silikon yağı tamponadı + retropupiller iris-klavuzlu GİL’in eş zamanlı yerleştirilmesi rapor edilmiştir. 1) Ayrıca, Zinn zonül zayıflığı olan vakalarda femtosaniye lazer destekli katarakt cerrahisinin uygulanması rapor edilmiş ve bazı vakalarda postoperatif BCVA 20/20 ila 20/25 arasında elde edilmiştir. 1)
TGF-β sinyal artışının patofizyolojinin merkezinde olması nedeniyle, ARB (anjiyotensin II reseptör blokeri) losartanın aort dilatasyonunu baskılama etkisine yönelik klinik çalışma devam etmektedir. 3) Oftalmoloji alanına uygulanması ve gen tedavisine doğru genişlemesi gelecekteki konulardır.
Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.
Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.
Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
