Ehlers-Danlos sendromu (EDS), kollajen yapı genlerindeki veya metabolik enzimlerindeki genetik anormallikler nedeniyle bağ dokusunun zayıfladığı bir hastalık grubudur. Adını, 1901’de Ehlers’in cilt ve eklem lezyonlarını ve 1908’de Danlos’un deri altı psödotümörlerini rapor etmesinden alır.
Tahmini görülme sıklığı 5.000’de 1’dir. Cinsiyet veya etnik farklılık yoktur. 2017 Uluslararası Ehlers-Danlos Sendromu Sempozyumu’nda 13 alt tip tanımlanmıştır1). Başlıca alt tipler ve ilişkili genler aşağıda gösterilmiştir.
Alt Tip
Sorumlu Gen
Kalıtım Şekli
Klasik tip (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Hipermobil tip (hEDS)
Bilinmiyor
AD
Vasküler tip (vEDS)
COL3A1
AD
Bunun yanı sıra, kırılgan kornea sendromu (BCS: ZNF469/PRDM5), kifoskolyotik tip (kEDS: PLOD1), klasik benzeri tip (clEDS: TNXB) gibi birçok alt tip bulunmaktadır1).
EDS’yi Marfan sendromu, osteogenezis imperfekta, kutanis laksa, elastosis perforans serpiginosa ve Loeys-Dietz sendromundan ayırt etmek önemlidir.
QEDS'nin kaç tipi vardır?
A
2017 uluslararası sınıflamasına göre 13 alt tipe ayrılmıştır1). Klasik, hipermobil ve vasküler tipler ana alt tiplerdir. Oftalmolojik olarak özellikle önemli olanlar kırılgan kornea sendromu (BCS) ve kifoskolyotik tip (kEDS)‘tir; bunlar sırasıyla kornea rüptürü ve göz küresi rüptürü riski taşır.
Hastalar kuru göz, görme azalması, yakın odaklamada zorluk, binoküler çift görme ve baş ağrısından şikayet edebilir. Vasküler EDS’de, karotis arter diseksiyonuna bağlı geçici görme bozuklukları ve Horner sendromu yeni başlayan görsel anormallikler olarak ortaya çıkabilir.
Mavi Sklera: Skleranın incelmesi ve şeffaflaşması nedeniyle uvea dokusunun görünmesi. Osteogenezis imperfekta ile birlikte tipik bir komplikasyondur.
Epikantus: %18.6 oranında görülür. Telekantus (iç kantus mesafesinde artış) eşlik edebilir.
Pitozis: %32 oranında bildirilmiştir. Gevşek göz kapağı da sık görülür ve Tip V kollajen anormalliği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir2)3).
Kornea İncelmesi: Pakimetri ile incelme gösterir ve dik kornea eğriliği ile düzensiz astigmatizma eşlik eder.
Lens ve Arka Segment Bulguları
Keratakonus: BCS tipinde karakteristiktir. Keratokonus, EDS ile ilişkili genetik bir hastalık olarak yaygın şekilde kabul edilmektedir4).
Yüksek Miyopi: %25.3 oranında görülür. Çoğunlukla aksiyel miyopidir.
Retina Dekolmanı: Skolyotik tipte daha sık görülür. Vitreus sıvılaşması eşlik edebilir.
Lens Dislokasyonu: Marfan sendromu kadar yaygın olmasa da bildirilmiştir.
İnfraorbital oluk (%29.3), hipertelorizm (%8), şaşılık (%8), gözyaşı kırılma süresinde kısalma (%7) da bildirilmiştir. Belirgin konjonktival gevşeklik olguları da mevcuttur. Konverjans yetersizliği nispeten sık bir bulgudur.
Sistemik Bulgular
Cildin aşırı gerilebilirliği, kırılganlığı ve atrofik skarlar karakteristiktir. Eklem hipermobilitesi alt tipler arasında farklı derecelerde görülür. Vasküler tipte arter diseksiyonu, anevrizma ve bağırsak rüptürü gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkar.
Kolombiyalı 46 yaşındaki bir kadına, miyopatik-distrofik tip EDS tanısı konulana kadar 40 yıl geçti. Kuru göz ve glokom eşlik ediyordu; sistemik olarak kolay kırılma, temporomandibular eklem çıkığı ve kifoskolyoz gösteriyordu 1).
QEDS'de körlük olasılığı var mı?
A
Kırılgan Kornea Sendromu’nda (BCS) hafif travma bile kornea rüptürüne yol açabilir, bu nedenle görme kaybı riski vardır. Oküler-skolyotik tipte sklera kırılganlığı nedeniyle göz küresi rüptürü oluşabilir. Ayrıca yüksek miyopiye bağlı retina dekolmanı da görme azalmasına neden olur. Erken tanı ve uygun göz travması önlemi önemlidir.
EDS, kollajen yapısı ve modifikasyonu ile ilgili genlerdeki anormallikler nedeniyle ortaya çıkar. Esas olarak tip I, III ve V kollajenler rol oynar. Tip V kollajen, tip I kollajen ile birlikte korneada en bol bulunan bağ dokusu proteinidir ve COL5A1 haploinsüfiyansı, heterotipik tip I/V fibril oluşumunu bozar 1).
Her alt tipin sorumlu geni farklıdır. Klasik tipte COL5A1/COL5A2, vasküler tipte COL3A1, oküler-skolyotik tipte PLOD1 (lizin hidroksilaz eksikliği) ve BCS’de ZNF469/PRDM5 tanımlanmıştır 1). Klasik benzeri tip, TNXB (tenaskin-X proteini) delesyonundan kaynaklanır.
Birinci derece akrabada EDS hastası olması en büyük risk faktörüdür. Kalıtım şekli alt tipe göre otozomal dominant (AD) veya otozomal resesif (AR) olabilir. Sporadik vakalar yeni mutasyonlardan kaynaklanır.
Her alt tip için spesifik klinik tanı kriterleri belirlenmiştir. Klasik tipte cilt aşırı gerilebilirliği, atrofik skar ve eklem hipermobilitesi gereklidir. BCS’de kornea incelmesi (keratokonus veya küresel kornea ile birlikte) ana kriterdir.
Beighton skoru, küçük parmağın dorsifleksiyonu, başparmağın ön kola fleksiyonu, dirsek ve dizin hiperekstansiyonu ve gövdenin öne eğilmesi olmak üzere 5 tipte 9 maddeyi değerlendirir. Yaş ve cinsiyete göre kesme noktaları kullanılabilir.
Tüm vakalarda moleküler tanı önerilir. Yeni nesil dizileme (NGS) ile DNA testi kullanılır 1). Oküler-skolyotik tipte, idrarda deoksipiridinolin:piridinolin oranının yükselmesi, lizin hidroksilaz aktivitesinin azaldığını yansıtır. BCS’de bu oran normaldir.
Stickler sendromu (vitreoretinal anomali, sensörinöral işitme kaybı) ve kutanöz laksisite (cilt sarkması, normal yara iyileşmesi) de ayırıcı tanıda yer alır.
EDS’nin kesin bir tedavisi yoktur. Tedavi esas olarak semptomatiktir ve multidisipliner ekip yönetimi ile genetik danışmanlık içerir1). Tüm hastalar tam bir oftalmolojik muayeneden geçmelidir.
Oftalmolojik yönetim
Konverjans yetersizliği: Konverjans egzersizleri ve akomodasyon tedavisi uygulanır.
Göz travmasının önlenmesi: Sürekli koruyucu gözlük kullanımı önerilir. Kırılgan alt tiplerde bu özellikle önemlidir.
Kuru göz: Gözyaşı filmi kırılma süresinde kısalma varsa suni gözyaşı reçete edilir.
Kornea yönetimi: BCS’de kornea rüptürünün önlenmesi en önemli önceliktir ve temas sporları yasaklanır.
Sistemik Yönetim
Ağrı Yönetimi: NSAID’ler ilk seçenektir. Opioidler yalnızca kısa süreli kullanımla sınırlıdır1). Lokal olarak lidokain enjeksiyonu kullanılır.
Egzersiz Rehberliği: Kırılgan alt tiplerde temas sporlarından kaçının. Destekleyici ekipman kullanımını öğretin.
Kardiyovasküler Yönetim: Vasküler tipte, ekokardiyografi ile aort çapının düzenli izlenmesi gereklidir.
Takviyeler: Kondroitin, Koenzim Q10, askorbik asit vb.‘nin etkinliği yeterince kanıtlanmamıştır.
Retina dekolmanı için retina restorasyonu ve vitrektomi yapılır. Göz küresinin kırılganlığı göz önüne alınarak, yeterli takip altında cerrahi endikasyonu belirlenir. Blefaroplasti ve şaşılık cerrahisi için de uygun vakalar vardır. Kornea perforasyonu durumunda doku yapıştırıcısı veya yapısal kornea nakli gerekir.
QEDS hastalarında göz cerrahisi güvenli midir?
A
Cerrahi mümkündür ancak komplikasyon oranı normalden yüksektir. Cilt kırılganlığı nedeniyle dikiş hattında ayrılma ve skar artışı riski vardır ve ameliyat öncesinde EDS tanısının konulması tercih edilir. Koruyucu gözlük ile travma önlenerek cerrahiden kaçınılabilir, bu nedenle göz doktorunuzla iyi bir şekilde görüşün.
EDS’nin elektron mikroskobik incelemesinde, kollajen fibrillerinde yıkım görülür ve ‘kollajen çiçeği’ olarak adlandırılan karakteristik bir görünüm ortaya çıkar.
Klasik tipte, COL5A1/COL5A2 mutasyonları tip V kollajeni anormal hale getirir ve tip I ve III kollajenlerinin montajı da bozulur1). Tip V kollajen, az miktarda olmasına rağmen tip I kollajen içeren dokularda (cilt, tendon, bağ, kornea, sklera) yaygın olarak dağılır. Heterotip I/V fibril oluşumundaki düzensizliğin, kornea incelmesi ve göz kapağı gevşekliğinin temeli olduğu düşünülmektedir2).
Klasik EDS’de (tip I/II), COL5A1/COL5A2 mutasyonlarına bağlı tip V kollajen sentez bozukluğu görülür. Tip V kollajen, kornea ve skleradaki tip I kollajen fibrillerine entegre edilir. EDS hastalarında üst göz kapağı gevşekliği, toplam tip V kollajen miktarında azalma ve kornea kalınlığında azalma bildirilmiştir 2). Gevşek göz kapağı sendromunun (FES) patofizyolojisi olarak tip I/V kollajen etkileşiminde anormallik hipotetik olarak öne sürülmüştür 3).
EDS’ye eşlik eden keratokonus, kornea kollajeninin artmış yıkımını yansıtır. Keratokonusta matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesinde artış ve doku inhibitörlerinde (TIMP) azalma gösterilmiştir 4). EDS, anormal kollajen ve aşırı elastikiyet ile ilişkili bir bağ dokusu hastalığı olarak keratokonus için risk faktörü olarak kabul edilir 4).
Vasküler tip (vEDS): COL3A1 mutasyonuna bağlı tip III kollajen anormalliği, arter duvarı ve bağırsak duvarında zayıflamaya yol açar. 30-40’lı yaşlarda arter rüptürüne bağlı ani ölüm riski vardır. Oftalmolojik olarak internal karotid arter-kavernöz sinüs fistülü ve subretinal kanama görülebilir.
Kırılgan kornea sendromu (BCS): ZNF469/PRDM5 mutasyonları, hücre dışı matriks bileşenlerinin ekspresyonunu bozar 1). Kornea belirgin şekilde incelir, keratokonus veya küresel kornea ortaya çıkar ve hafif travma ile göz küresi rüptürü meydana gelebilir.
Oküler-skolyotik tip (kEDS): PLOD1 mutasyonuna bağlı lizin hidroksilaz eksikliği nedendir. Sklera zayıflığı göz küresi rüptürü, lens dislokasyonu ve retina dekolmanına yol açar.
2017 uluslararası sınıflandırmasında 13 alt tip belirlenmiş 1) ve moleküler tanıya dayalı hassas alt tip sınıflandırması mümkün olmuştur. Yeni nesil dizilemenin yaygınlaşmasıyla, daha önce sınıflandırılmamış vakaların genetik temeli aydınlatılmaktadır.
Hipermobil tip EDS’de (hEDS) fibroblastlarda, fibroblasttan miyofibroblasta geçişte (FMT) artış gösterilmiştir. αVβ3 integrin-ILK-Snail1/Slug sinyali aracılığıyla gerçekleşen bu değişiklik, bağ dokusu yeniden şekillenmesinde bir anormallik olarak dikkat çekmektedir.
Kornea topografisi ve tomografisi teknolojisindeki ilerlemeler sayesinde, EDS hastalarında gizli kornea ektazisinin erken tespiti mümkün hale gelmektedir 4). EDS hastalarında düzenli kornea şekil analizi önerilmektedir.
hEDS’nin sorumlu geni henüz tanımlanmamıştır. Kronik ağrı yönetimi için kanıt oluşturulması da önemli bir zorluktur 1). Oftalmoloji alanında, gevşek göz kapağı ile tip V kollajen anormalliği arasındaki nedensel ilişkinin aydınlatılması 2), BCS’de kornea güçlendirme yöntemlerinin geliştirilmesi ve EDS hastalarında göz cerrahisi güvenliğinin iyileştirilmesi gerekmektedir.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
