眼瞼及眼前段所見
埃勒斯-丹洛斯症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是埃勒斯-丹洛斯症候群？
Section titled “1. 什麼是埃勒斯-丹洛斯症候群？”埃勒斯-丹洛斯症候群（EDS）是因膠原蛋白結構基因或其代謝酵素的基因異常導致結締組織脆弱的一組疾病。1901年Ehlers報告了皮膚和關節病變，1908年Danlos報告了皮下假性腫瘤，因而得名。
估計盛行率為1/5000。無性別或種族差異。2017年埃勒斯-丹洛斯症候群國際研討會確立了13種亞型1)。主要亞型及相關基因如下所示。
| 亞型 | 責任基因 | 遺傳模式 |
|---|---|---|
| 經典型（cEDS） | COL5A1/A2 | AD |
| 過度活動型（hEDS） | 未知 | AD |
| 血管型（vEDS） | COL3A1 | AD |
此外，還有許多其他亞型，如脆弱角膜症候群（BCS：ZNF469/PRDM5）、脊柱後側彎型（kEDS：PLOD1）和經典型樣型（clEDS：TNXB）1)。
將EDS與馬凡症候群、成骨不全症、皮膚鬆弛症、彈性纖維性假黃瘤和洛伊-迪茨症候群區分開來非常重要。
Q
EDS有幾種類型？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”患者可能主訴乾眼、視力下降、近距離對焦困難、雙眼複視和頭痛。在血管型EDS中，頸動脈剝離導致的短暫視覺障礙和霍納氏症候群可能表現為新發的視覺異常。
眼部所見
水晶體及後段所見
眶下溝（29.3%）、眼距過寬（8%）、斜視（8%）、淚膜破裂時間縮短（7%）也有報告。有顯著的結膜鬆弛症病例報告。集合不足是相對常見的表現。
全身所見
皮膚過度伸展、脆弱、萎縮性疤痕是特徵性的。關節過度活動性在各亞型中程度不同。血管型可能出現動脈剝離、動脈瘤、腸破裂等嚴重併發症。
一名46歲的哥倫比亞女性在確診為肌病型EDS之前經歷了40年。她合併乾眼症、青光眼，全身表現為易骨折、顳下頜關節脫位、脊柱後側凸1)。
Q
EDS可能導致失明嗎？
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”EDS由參與膠原結構和修飾的基因異常引起。主要涉及I型、III型和V型膠原。V型膠原與I型膠原共同存在於角膜中，是最豐富的結締組織蛋白，COL5A1的單倍劑量不足會損害異型I/V原纖維的形成1)。
各亞型的致病基因不同。經典型為COL5A1/COL5A2，血管型為COL3A1，眼脊柱側彎型為PLOD1（賴氨酸羥化酶缺乏），BCS為ZNF469/PRDM51)。經典型樣型由TNXB（tenascin-X蛋白）缺失引起。
一級親屬中有EDS患者是最大的風險因素。遺傳方式因亞型而異，包括體染色體顯性（AD）和體染色體隱性（AR）。散發病例由新生突變引起。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”各亞型有特定的臨床診斷標準。經典型需要皮膚過度伸展、萎縮性疤痕和關節過度活動。BCS的主要標準是角膜變薄（伴圓錐角膜或球形角膜）。
關節活動度評估
Section titled “關節活動度評估”| 評估方法 | 判定標準 | 診斷效能 |
|---|---|---|
| Beighton分數 | ≥5/9為陽性 | 標準指標 |
| 5項問卷 | ≥2為陽性 | 敏感度80-85% |
Beighton分數評估5種9個項目：小指背屈、拇指前臂屈曲、肘和膝過伸、軀幹前屈。可根據年齡和性別使用不同的切點。
所有病例均建議進行分子診斷。採用次世代定序（NGS）進行DNA檢測1)。在脊柱後側凸型中，尿脫氧吡啶啉與吡啶啉比值升高反映賴氨醯羥化酶活性降低。在BCS中，該比值正常。
| 鑑別診斷 | 主要特徵 |
|---|---|
| 成骨不全症 | 藍色鞏膜、易骨折 |
| 馬凡氏症候群 | 水晶體脫位、身材高大 |
| 洛伊-迪茨症候群 | 眼距過寬、主動脈剝離 |
鑑別診斷也包括史提克勒症候群（玻璃體視網膜異常、感音神經性聽力損失）和皮膚鬆弛症（皮膚下垂、傷口癒合正常）。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”EDS無根治性治療。治療以症狀治療為主，採用多專科團隊管理和遺傳諮詢1)。所有患者均應接受完整的眼科檢查。
眼科管理
全身性管理
疼痛管理：NSAIDs為第一線選擇。鴉片類藥物僅限短期使用1)。局部使用利多卡因注射。
運動指導：脆弱亞型應避免接觸性運動。建議佩戴支撐裝置。
心血管管理：血管型需透過超音波定期監測主動脈直徑。
補充劑：軟骨素、輔酶Q10、抗壞血酸等的有效性尚未充分證實。
對於視網膜剝離，進行視網膜復位術和玻璃體切除術。在眼側彎型中，考慮到眼球的脆弱性，在充分追蹤下判斷手術適應症。也有眼瞼成形術或斜視手術的適應症病例。若發生角膜穿孔，則需要組織黏合劑或結構性角膜移植。
Q
EDS患者進行眼科手術安全嗎？
A
手術本身可行，但已知併發症率高於常規。由於皮膚脆弱，存在傷口裂開和疤痕增大的風險，術前確診EDS較為理想。有時透過防護眼鏡預防外傷可避免手術，請與眼科醫師充分討論。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”膠原纖維的結構異常
Section titled “膠原纖維的結構異常”EDS的電子顯微鏡觀察顯示膠原纖維破壞，呈現稱為「膠原花」的特徵性外觀。
在經典型中，COL5A1/COL5A2突變導致V型膠原異常，I型和III型膠原的組裝也受損1)。儘管V型膠原是少量成分，但它廣泛分布於含有I型膠原的組織（皮膚、肌腱、韌帶、角膜、鞏膜）。異型I/V型纖維形成中的調節異常被認為是角膜變薄和眼瞼鬆弛的基礎2)。
與鬆弛眼瞼的關聯
Section titled “與鬆弛眼瞼的關聯”在經典型EDS（I/II型）中，COL5A1/COL5A2突變導致V型膠原蛋白合成障礙。V型膠原蛋白整合在角膜和鞏膜的I型膠原蛋白原纖維中。EDS患者中已報導上眼瞼鬆弛、V型膠原蛋白總量減少和角膜厚度減少2)。眼瞼鬆弛症候群（FES）的病理機轉被假設為I/V型膠原蛋白交互作用異常3)。
與圓錐角膜的關聯
Section titled “與圓錐角膜的關聯”EDS相關的圓錐角膜反映了角膜膠原蛋白降解增強。在圓錐角膜中，已顯示基質金屬蛋白酶（MMP）活性升高及其組織抑制劑（TIMP）降低4)。EDS作為一種與異常膠原蛋白和超彈性相關的結締組織疾病，被認為是圓錐角膜的風險因子4)。
亞型相關的病理生理
Section titled “亞型相關的病理生理”血管型（vEDS）：COL3A1突變導致III型膠原蛋白異常，引起動脈壁和腸壁脆弱。30-40歲有動脈破裂致猝死的風險。眼科方面可能併發內頸動脈海綿竇瘻和視網膜下出血。
脆弱角膜症候群（BCS）：ZNF469/PRDM5突變導致細胞外基質成分表現障礙1)。角膜顯著變薄，表現為圓錐角膜或球形角膜，輕微外傷即可導致眼球破裂。
眼側彎型（kEDS）：由PLOD1突變導致的離胺酸羥化酶缺乏引起。鞏膜脆弱導致眼球破裂、水晶體脫位和視網膜剝離。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”分類體系的進展
Section titled “分類體系的進展”2017年的國際分類確立了13個亞型1)，基於分子診斷實現了精確的亞型分類。隨著次世代定序的普及，以前未分類病例的遺傳基礎正在被闡明。
纖維母細胞功能的闡明
Section titled “纖維母細胞功能的闡明”在過度活動型EDS（hEDS）的纖維母細胞中，已顯示纖維母細胞向肌纖維母細胞轉化（FMT）增強。這種通過αVβ3整合素-ILK-Snail1/Slug訊息傳導介導的變化，作為結締組織重塑異常而受到關注。
圓錐角膜的篩檢
Section titled “圓錐角膜的篩檢”角膜地形圖和斷層掃描技術的進步使得EDS患者中潛在的角膜擴張早期檢測成為可能4)。建議對EDS患者定期進行角膜形態分析。
hEDS的致病基因尚未被識別。建立慢性疼痛管理的證據也是一項重要挑戰1)。在眼科領域，需要闡明鬆弛眼瞼與V型膠原蛋白異常之間的因果關係2)，開發BCS的角膜強化方法，以及提高EDS患者眼科手術的安全性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
- Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
- Pinheiro MVB, et al. Floppy eyelid syndrome - Review. Arq Bras Oftalmol. 2018.
- American Academy of Ophthalmology. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. 2024.