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Lumic Lumic：眼科百科
角膜與外眼

多發性內分泌腫瘤症的眼科特徵

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 多發性內分泌腫瘤的眼部特徵

Section titled “1. 多發性內分泌腫瘤的眼部特徵”

多發性內分泌腫瘤（MEN）是一種罕見的遺傳性疾病群，其風險是在兩個或更多內分泌腺中發生腫瘤。它遵循體染色體顯性遺傳模式，具有高外顯率和多樣的表現度。

MEN主要分為四種類型。

MEN 1型

責任基因：MEN1 基因（11q13）

腫瘤組合：副甲狀腺腫瘤、垂體腫瘤、胃腸胰腫瘤

盛行率：每10萬人中2至20人

眼科特徵：垂體腫瘤壓迫視交叉（雙顳側偏盲）

MEN2型（2A和2B）

責任基因：RET原癌基因（10q11.2）

腫瘤組合：甲狀腺髓樣癌（MTC）、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺功能亢進症（僅2A型）

盛行率：每35,000人中有1人（所有MEN2型）

眼科特徵：明顯的角膜神經增厚、結膜和眼瞼神經瘤（尤其是MEN2B型）

MEN的眼科特徵經典描述見於MEN2B型。MEN2B型除甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤外，還合併黏膜神經瘤和腸神經節細胞瘤病。黏膜神經瘤在幾乎100%的MEN2B患者中出現，被認為是該症候群的特徵性病理表現。眼科表現可能為MEN2B型的早期診斷提供線索5)。

在MEN1型中，荷蘭MEN1研究的大規模隊列（323例）顯示，38.1%的患者發生垂體腫瘤3)。泌乳素瘤是最常見的垂體腫瘤，對多巴胺促效劑的藥物治療反應良好。

Q MEN2B型的眼科表現從何時開始出現？
A

MEN2B型的特徵性表現從兒童期即可識別。角膜神經增厚和黏膜神經瘤出現較早，可能是MEN2B型的首個臨床線索。MEN2B型的MTC可在嬰兒期發病，早期識別眼科表現影響診斷和預防性治療的時機。

2. 主要症狀和臨床所見

Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

MEN2B型和MEN1型的眼科主訴不同。

  • 乾眼症狀：MEN2B型可能出現
  • 視力下降：MEN1型因垂體腫瘤壓迫視交叉引起
  • 複視：可能由垂體腫瘤擴展引起的眼球運動障礙導致
  • 色覺變化：在垂體腫瘤患者中有報告

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

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MEN2B型的眼科所見特徵
明顯的角膜神經最常見的發現
結膜和眼瞼神經瘤無包膜的神經增殖
乾眼症淚液分泌異常
眼瞼肥厚由神經瘤引起
開角型青光眼罕見

明顯的角膜神經是MEN2B型最具特徵性的眼部表現。透過裂隙燈顯微鏡檢查可觀察到角膜內增厚的神經纖維。組織病理學上，這些神經為伴有許旺細胞的無髓神經，軸突外觀正常。此外，在MEN2A型中，根據Kinoshita等人的報告，28隻眼中16隻眼（57%）觀察到2級以上的角膜神經增厚，約29%觀察到3~4級的明顯增厚，因此這是MEN整體中重要的眼部表現1)。

結膜和眼瞼的神經瘤表現為無包膜的增厚神經增生。唇部、舌部、頰黏膜也出現類似的黏膜神經瘤。活體共聚焦顯微鏡（IVCM）下，結膜神經瘤表現為大型粗神經束的不規則排列、環狀、分支及最大達1mm的擴張像，角膜則觀察到基底下神經叢的增厚像6)。有報告指出，兒童病例中角膜緣周圍的黏膜神經瘤可引起繼發性開放角型青光眼，需要眼壓管理2)。

MEN1型中，垂體腫瘤引起的視交叉症候群是主要的眼科問題。視野檢查中最常見的是以垂直經線為界的雙顳側偏盲。有時伴有視神經萎縮。

**非眼科特徵（MEN2B型）**包括唇部肥大、馬凡症候群樣體型、腸神經節細胞瘤病（可引起巨結腸）。

Q 如果角膜神經看起來增粗，是否一定要懷疑MEN？
A

角膜神經明顯並非MEN2B型特有的表現。在雷夫敘姆症候群、漢森病、賴利-戴症候群、神經纖維瘤病、先天性魚鱗病中也可觀察到。此外，圓錐角膜、單純疱疹性角膜炎、後部多形性角膜營養不良等角膜疾病中角膜神經也可能變得明顯。但通常不會像MEN2B型那樣顯著。需結合其他全身表現（唇部肥大、馬凡樣體型等）進行判斷。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

MEN症候群呈體染色體顯性遺傳。攜帶RET突變的個體有50%的遺傳風險給後代。也存在由體細胞突變引起的散發病例。

MEN1型

Section titled “MEN1型”

MEN1基因（染色體11q13）的突變是病因。MEN1基因編碼一種稱為menin的蛋白質，是一種抑癌基因。通過兩個對偶基因均發生突變的「二次打擊」導致功能喪失，引起不受控制的細胞增殖。

MEN2型

Section titled “MEN2型”

RET原癌基因（染色體10q11.2）的錯義突變是病因。RET蛋白是一種酪胺酸激酶受體，參與神經內分泌組織的分化和遷移。突變導致功能獲得性異常，從而發生腫瘤。

在MEN2B型中，約95%的患者存在密碼子918（M918T突變）的生殖細胞系突變4)。攜帶該突變的患者從嬰兒期發病，表現為最具侵襲性的MTC。另一方面，MEN2B患者的診斷往往延遲；根據Nagaoka等人的日本病例報告，所有4例患者從嬰兒期就出現黏膜神經瘤和消化道症狀，但直到症狀性MTC階段才首次確診5)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”
多發性內分泌腫瘤：眼部特徵圖像
多發性內分泌腫瘤：眼部特徵圖像
Mehtab Ahmad, Imran Rizvi, Amit Jain, Noorin Zaidi Painful Hip Leading to the Diagnosis of MEN 2B Syndrome 2012 Nov 26 Case Rep Endocrinol. 2012 Nov 26; 2012:567060 Figure 2. PMCID: PMC3513729. License: CC BY.
左右甲狀腺超音波圖像顯示實質內點狀高回聲鈣化，箭頭所示。這是多發性內分泌腫瘤中甲狀腺病變的評估圖像。

MEN症候群的診斷通常基於家族史和非眼科表現。眼科檢查尤其有助於新病例的詳細評估。

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”
  • 裂隙燈顯微鏡檢查：觀察角膜神經增厚、結膜及眼瞼神經瘤所必需
  • 活體共聚焦顯微鏡（IVCM）：可非侵入性顯示結膜神經瘤的特徵性大神經束和環狀結構，以及角膜基底下神經叢增厚6)
  • Goldmann視野計（GVF）：用於評估MEN1型垂體瘤引起的視交叉症候群。雙顳側偏盲是最常見的表現。
  • 石原色覺檢查：用於評估垂體瘤引起的色覺障礙
  • 高解析度光學相干斷層掃描（HR-OCT）：用於非侵入性評估結膜神經瘤，有助於與其他疾病鑑別

全身檢查

Section titled “全身檢查”
  • 基因檢測：RET基因定序是所有疑似MEN2型患者推薦的標準檢查。
  • 影像診斷：CT/MRI檢查有無垂體巨腺瘤
  • 荷爾蒙測定：測定催乳素（垂體腫瘤）和降鈣素（MTC腫瘤標誌物）
  • 嗜鉻細胞瘤篩查：測定血漿或24小時尿甲氧基腎上腺素水平
  • 活檢：可用於黏膜神經瘤的組織學確診

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

觀察到明顯角膜神經的疾病包括以下：

鑑別診斷特徵
雷夫敘姆症候群植烷酸積累
痲瘋病周邊神經病變
賴利-戴症候群家族性自主神經失調
神經纖維瘤病咖啡牛奶斑
先天性魚鱗癬皮膚角化異常

純粹黏膜神經瘤症候群（MNS）患者可能出現與MEN2B型相似的眼部特徵。

5. 標準治療方法

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MEN患者的管理需要多專科合作。臨床遺傳學專家、內分泌科醫師、外科醫師和腫瘤科醫師均參與其中。

遺傳諮詢與篩檢

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遺傳諮詢應在RET基因檢測之前進行。對於MEN2型家族，應在出生時或盡可能早地進行篩檢。新診斷的RET突變先證者的一級親屬均應接受遺傳諮詢。

預防性手術

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對於MEN2B型中攜帶密碼子883、918或922種系突變的患者，應在出生後數月內進行甲狀腺全切除術和中央區淋巴結廓清術，因為甲狀腺髓樣癌的終生外顯率接近100%。

眼科管理

Section titled “眼科管理”

眼科醫師在MEN眼部表現的早期發現、適當轉診和視覺復健中扮演重要角色。對於MEN1型的腦下垂體腫瘤，需要定期進行視野檢查和視力評估。對於MEN2B型，需進行乾眼症管理和定期眼壓測量。

Q 診斷為MEN2B型後，眼科需要哪些追蹤？
A

對於MEN2B型，定期進行裂隙燈檢查以觀察角膜神經和結膜/眼瞼神經瘤的變化。評估乾眼症狀，必要時使用人工淚液進行管理。由於存在開放隅角青光眼的風險，建議定期測量眼壓和進行視野檢查。此外，還應透過影像學檢查評估是否存在腦下垂體腫瘤。

6. 病理生理學與詳細發病機轉

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MEN1型的發病機轉

Section titled “MEN1型的發病機轉”

MEN1型基於「二次打擊假說」由抑癌基因功能喪失而發病。第一次突變（生殖細胞系突變）經由遺傳獲得，第二次突變（體細胞突變）後天發生，導致menin蛋白功能完全喪失，細胞增殖調控失常。

Menin在內分泌組織和非內分泌組織中均有表現，但導致癌變的確切機轉尚不清楚。腦下垂體腫瘤壓迫視交叉可引起雙顳側偏盲。

MEN2型的發病機轉

Section titled “MEN2型的發病機轉”

RET蛋白是一種酪胺酸激酶受體，參與發育中神經內分泌組織的分化和遷移。RET基因的錯義突變導致單一胺基酸取代，引起蛋白質的持續活化（功能獲得）。

RET在多種組織中表現，包括甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）、副甲狀腺、腸神經節、腎上腺嗜鉻細胞以及周邊和中樞神經系統。這種廣泛的表現模式解釋了MEN2型中多樣的腫瘤類型。

眼科表現的組織病理學

Section titled “眼科表現的組織病理學”

MEN2B型中增厚的角膜神經的組織病理學檢查顯示為伴有許旺細胞的無髓神經。軸突外觀正常，直徑在0.1至1.4 nm之間變化。結膜和眼瞼的神經瘤表現為無包膜的神經增生。

參考文獻

Section titled “參考文獻”
  1. Kinoshita S, Tanaka F, Ohashi Y, Ikeda M, Takai S. Incidence of prominent corneal nerves in multiple endocrine neoplasia type 2A. Am J Ophthalmol. 1991;111(3):307-311.
  2. Chang TC, Okafor KC, Cavuoto KM, Dubovy SR, Karp CL. Pediatric Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B: Clinicopathological Correlation of Perilimbal Mucosal Neuromas and Treatment of Secondary Open-Angle Glaucoma. Ocul Oncol Pathol. 2018;4(3):196-198.
  3. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CRC, Kluijfhout WP, Hermus AR, Pereira AM, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(9):3288-3296.
  4. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610.
  5. Nagaoka R, Sugitani I, Sanada M, Jikuzono T, Okamura R, Igarashi T, et al. The Reality of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B Diagnosis: Awareness of Unique Physical Appearance Is Important. J Nippon Med Sch. 2018;85(3):178-182.
  6. Lam D, Villaret J, Nguyen Kim P, Gabison E, Cochereau I, Doan S. In Vivo Confocal Microscopy of Prominent Conjunctival and Corneal Nerves in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Cornea. 2019;38(11):1453-1455.

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