Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) — это редкая группа наследственных заболеваний, при которых повышен риск развития новообразований в двух или более эндокринных железах. Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью.
МЭН в основном классифицируется на четыре типа.
Тип МЭН1
Ответственный ген : ген MEN1 (11q13)
Комбинация опухолей : опухоли паращитовидных желез, опухоли гипофиза, гастроэнтеропанкреатические опухоли
Распространенность : от 2 до 20 человек на 100 000 населения
Офтальмологические особенности: сдавление хиазмы опухолью гипофиза (битемпоральная гемианопсия)
МЭН 2 типа (2A и 2B)
Ответственный ген: протоонкоген RET (10q11.2)
Сочетание опухолей: медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитома, гиперпаратиреоз (только при 2A)
Распространенность: 1 на 35 000 человек (для всего МЭН 2 типа)
Офтальмологические особенности: выраженное утолщение роговичных нервов, конъюнктивальные и вековые невромы (особенно при МЭН 2B)
Офтальмологические особенности МЭН классически описаны при МЭН 2B типа. МЭН 2B типа включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, а также слизистые невромы и кишечный ганглионевроматоз. Слизистые невромы встречаются почти у 100% пациентов с МЭН2B и считаются патогномоничным признаком этого синдрома. Офтальмологические находки могут быть ключом к ранней диагностике МЭН2B 5).
При МЭН 1 типа в крупном когортном исследовании DutchMEN1 (323 случая) было показано, что у 38,1% пациентов развиваются опухоли гипофиза 3). Пролактинома является наиболее частой опухолью гипофиза и хорошо поддается медикаментозной терапии агонистами дофамина.
Характерные признаки МЭН2B распознаются уже в детском возрасте. Утолщение роговичных нервов и слизистые невромы появляются рано и могут быть первым клиническим указанием на МЭН2B. МРЩЖ при МЭН2B может развиться в младенчестве, и раннее распознавание офтальмологических признаков влияет на сроки диагностики и профилактического лечения.
Офтальмологические жалобы различаются при МЭН2B и МЭН1.
| Офтальмологические признаки типа MEN2B | Характеристики |
|---|---|
| Выраженные роговичные нервы | Наиболее частый признак |
| Конъюнктивальные и вековые невромы | Пролиферация нервов без капсулы |
| Синдром сухого глаза | Нарушение секреции слезы |
| Утолщение век | Вследствие невромы |
| Открытоугольная глаукома | Редко |
Выраженные роговичные нервы являются наиболее характерным офтальмологическим признаком MEN2B. При биомикроскопии с щелевой лампой выявляются утолщенные нервные волокна в роговице. Гистопатологически это безмиелиновые нервы с клетками Шванна, аксоны имеют нормальный вид. При MEN2A, согласно сообщению Kinoshita и соавт., утолщение роговичных нервов степени 2 и выше наблюдалось в 16 из 28 глаз (57%), а выраженное утолщение степени 3–4 – примерно в 29% случаев, что является важным офтальмологическим признаком при MEN в целом 1).
Невромы конъюнктивы и век проявляются в виде утолщенных нервных разрастаний без капсулы. Аналогичные невромы слизистой оболочки появляются также на губах, языке и слизистой щек. При конфокальной микроскопии in vivo (IVCM) в конъюнктивальных невромах наблюдаются крупные толстые нервные пучки неправильной формы, петли, разветвления и расширения до 1 мм, а в роговице – утолщение суббазального нервного сплетения 6). У детей сообщалось, что перилимбальные невромы слизистой оболочки могут вызывать вторичную открытоугольную глаукому, требующую контроля внутриглазного давления 2).
При MEN1 основной офтальмологической проблемой является хиазмальный синдром вследствие опухоли гипофиза. При исследовании поля зрения наиболее часто выявляется битемпоральная гемианопсия с границей по вертикальному меридиану. Может сопровождаться атрофией зрительного нерва.
Неофтальмологические признаки (MEN2B) включают гипертрофию губ, мальформацию по типу синдрома Марфана и кишечный ганглионейроматоз (может вызывать мегаколон).
Выраженность роговичных нервов не является специфичным признаком MEN2B. Она также наблюдается при синдроме Рефсума, лепре, синдроме Райли–Дея, нейрофиброматозе и врожденном ихтиозе. Кроме того, при заболеваниях роговицы, таких как кератоконус, простой герпетический кератит и задняя полиморфная дистрофия роговицы, роговичные нервы также могут быть заметны. Однако обычно они не столь выражены, как при MEN2B. Диагноз ставится в сочетании с другими системными признаками (гипертрофия губ, марфаноидный тип телосложения и т.д.).
Синдром MEN наследуется по аутосомно-доминантному типу. У лиц с мутацией RET риск передачи потомству составляет 50%. Также существуют спорадические случаи, обусловленные соматическими мутациями.
Причиной является мутация гена MEN1 (хромосома 11q13). Ген MEN1 кодирует белок менин, являющийся супрессором опухоли. Потеря функции обоих аллелей («двойной удар») приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.
Причиной является миссенс-мутация протоонкогена RET (хромосома 10q11.2). Белок RET представляет собой рецептор тирозинкиназы, участвующий в дифференцировке и миграции нейроэндокринных тканей. Мутация приводит к аномальному усилению функции, что вызывает развитие опухолей.
При типе MEN2B примерно у 95% пациентов обнаруживается герминальная мутация в кодоне 918 (мутация M918T) 4). Пациенты с этой мутацией заболевают в младенчестве и имеют наиболее агрессивную MTC. С другой стороны, диагностика пациентов с MEN2B часто запаздывает; в японской серии случаев, описанной Nagaoka и соавт., все 4 случая имели слизистые невромы и желудочно-кишечные симптомы с младенчества, но были диагностированы только на стадии симптоматической MTC 5).
Диагноз синдрома MEN обычно ставится на основании семейного анамнеза и неофтальмологических данных. Офтальмологическое обследование особенно полезно при обследовании новых случаев.
Заболевания, при которых наблюдаются выраженные роговичные нервы:
| Дифференциальное заболевание | Особенности |
|---|---|
| Синдром Рефсума | Накопление фитановой кислоты |
| Лепра | Периферическая нейропатия |
| Синдром Райли-Дея | Семейная вегетативная дисфункция |
| Нейрофиброматоз | Пятна цвета кофе с молоком |
| Врожденный ихтиоз | Нарушение кератинизации кожи |
Пациенты с синдромом чистых слизистых невром (MNS) могут иметь офтальмологические особенности, сходные с MEN2B.
Ведение пациентов с MEN требует мультидисциплинарного подхода с участием клинических генетиков, эндокринологов, хирургов и онкологов.
Генетическое консультирование должно предшествовать генетическому тестированию гена RET. В семьях с MEN2 скрининг следует проводить при рождении или как можно раньше. Всем родственникам первой степени родства впервые выявленных пациентов с мутацией RET следует предложить генетическое консультирование.
У пациентов с MEN2B и герминальными мутациями в кодонах 883, 918 или 922 в течение первых месяцев жизни следует выполнить тотальную тиреоидэктомию с центральной лимфаденэктомией, поскольку пожизненная пенетрантность MTC составляет почти 100%.
Офтальмолог играет ключевую роль в раннем выявлении офтальмологических проявлений MEN, соответствующем направлении и зрительной реабилитации. При опухолях гипофиза при MEN1 необходимы регулярные исследования полей зрения и оценка остроты зрения. При MEN2B проводится лечение синдрома сухого глаза и регулярное измерение внутриглазного давления.
При MEN2B проводятся регулярные осмотры с помощью щелевой лампы для наблюдения за изменениями роговичных нервов и конъюнктивальных/вековых невром. Проверяйте наличие симптомов сухого глаза и при необходимости лечите искусственными слезами. Из-за риска открытоугольной глаукомы также рекомендуются регулярное измерение внутриглазного давления и исследование полей зрения. Кроме того, следует оценить наличие опухоли гипофиза с помощью визуализации.
MEN1 возникает из-за потери функции гена-супрессора опухоли в соответствии с «гипотезой двух ударов». Первая мутация (герминальная) наследуется, а вторая мутация (соматическая) приобретается, что приводит к полной потере функции белка менина и утрате контроля над клеточной пролиферацией.
Менин экспрессируется как в эндокринных, так и в неэндокринных тканях, однако точный механизм канцерогенеза остается неизвестным. Опухоли гипофиза, сдавливающие зрительный перекрест, вызывают битемпоральную гемианопсию.
Белок RET является рецепторной тирозинкиназой, участвующей в дифференцировке и миграции развивающихся нейроэндокринных тканей. Миссенс-мутации в гене RET приводят к замене одной аминокислоты, вызывая конститутивную активацию (приобретение функции) белка.
RET экспрессируется в нескольких тканях, включая парафолликулярные клетки щитовидной железы (C-клетки), паращитовидные железы, кишечные нервные ганглии, хромаффинные клетки надпочечников, а также периферическую и центральную нервную систему. Этот широкий паттерн экспрессии объясняет разнообразие опухолей при MEN2.
Гистопатологическое исследование утолщенных роговичных нервов при MEN2B выявляет немиелинизированные нервные волокна с клетками Шванна. Аксоны имеют нормальный вид, их диаметр варьируется от 0,1 до 1,4 нм. Конъюнктивальные и вековые невромы представляют собой пролиферацию нервов без капсулы.
