Đặc điểm nhãn khoa của bệnh đa u nội tiết

Điểm chính cần nhớ

Đa u nội tiết (MEN) là một nhóm bệnh di truyền hiếm gặp, trong đó khối u phát triển ở hai hoặc nhiều tuyến nội tiết.
Đặc điểm nhãn khoa rõ rệt nhất ở thể MEN2B, với dày dây thần kinh giác mạc rõ rệt là dấu hiệu phổ biến nhất ¹⁾.
Ở thể MEN2B, cũng có thể gặp u thần kinh ở kết mạc và mi mắt, khô mắt, dày mi mắt và glôcôm góc mở thứ phát ²⁾.
Ở thể MEN1, khoảng 38% bệnh nhân có u tuyến yên, có thể gây chèn ép giao thoa thị giác dẫn đến bán manh thái dương hai bên ³⁾.
Bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường; chẩn đoán sớm bằng xét nghiệm gen RET và phẫu thuật dự phòng quyết định tiên lượng ⁴⁾.

1. Đặc điểm nhãn khoa của đa u nội tiết là gì?

Đa u nội tiết (MEN) là một nhóm bệnh di truyền hiếm gặp, làm tăng nguy cơ phát triển khối u ở hai hoặc nhiều tuyến nội tiết. Bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với độ thâm nhập cao và biểu hiện đa dạng.

MEN được phân loại chủ yếu thành 4 loại.

MEN loại 1

Gen gây bệnh: Gen MEN1 (11q13)

Sự kết hợp khối u: U tuyến cận giáp, u tuyến yên, u đường tiêu hóa-tụy

Tỷ lệ mắc: 2–20 người trên 100.000 dân

Đặc điểm nhãn khoa: Chèn ép giao thoa thị giác do u tuyến yên (bán manh thái dương hai bên)

MEN loại 2 (2A và 2B)

Gen gây bệnh: Gen tiền ung thư RET (10q11.2)

Sự kết hợp khối u: Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy (MTC), u tế bào ưa crom, cường cận giáp (chỉ ở MEN2A)

Tỷ lệ mắc: 1 trên 35.000 người (toàn bộ MEN2)

Đặc điểm nhãn khoa: Dày rõ rệt dây thần kinh giác mạc, u thần kinh kết mạc và mi mắt (đặc biệt ở MEN2B)

Các đặc điểm nhãn khoa của MEN được mô tả kinh điển ở thể MEN2B. Ở thể MEN2B, ngoài ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy và u tế bào ưa crom, còn có u thần kinh niêm mạc và bệnh tế bào hạch thần kinh ruột. U thần kinh niêm mạc xuất hiện ở gần 100% bệnh nhân MEN2B và được coi là dấu hiệu bệnh lý đặc trưng của hội chứng này. Các dấu hiệu nhãn khoa đôi khi có thể là manh mối chẩn đoán sớm thể MEN2B⁵⁾.

Ở thể MEN1, nghiên cứu đoàn hệ lớn DutchMEN1 Study (323 ca) cho thấy 38,1% bệnh nhân có u tuyến yên³⁾. U tiết prolactin là loại u tuyến yên phổ biến nhất và đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc chủ vận dopamine.

Q Các dấu hiệu nhãn khoa của MEN2B xuất hiện từ khi nào?

Các dấu hiệu đặc trưng của MEN2B có thể nhận biết từ thời thơ ấu. Dày dây thần kinh giác mạc và u thần kinh niêm mạc xuất hiện sớm và có thể là manh mối lâm sàng đầu tiên của MEN2B. MTC trong MEN2B có thể khởi phát từ giai đoạn sơ sinh, và việc nhận biết sớm các dấu hiệu nhãn khoa quyết định thời điểm chẩn đoán và điều trị dự phòng.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng về mắt khác nhau giữa thể MEN2B và thể MEN1.

Triệu chứng khô mắt: Có thể gặp ở thể MEN2B
Giảm thị lực: Xảy ra do u tuyến yên ở thể MEN1 chèn ép giao thoa thị giác
Song thị: Có thể xảy ra do rối loạn vận động nhãn cầu do u tuyến yên tiến triển
Thay đổi cảm nhận màu sắc: Đã được báo cáo ở bệnh nhân u tuyến yên

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ phát hiện khi khám)

Dấu hiệu mắt ở thể MEN2B	Đặc điểm
Dây thần kinh giác mạc nổi rõ	Dấu hiệu phổ biến nhất
U thần kinh kết mạc và mi mắt	Tăng sinh thần kinh không có vỏ bọc
Khô mắt	Rối loạn tiết nước mắt
Dày mi mắt	Do u thần kinh
Glôcôm góc mở	Hiếm

Dây thần kinh giác mạc rõ là dấu hiệu nhãn khoa đặc trưng nhất ở thể MEN2B. Kiểm tra bằng đèn khe cho thấy các sợi thần kinh dày lên trong giác mạc. Về mô bệnh học, đó là các sợi thần kinh không có myelin kèm tế bào Schwann, sợi trục có hình thái bình thường. Ở thể MEN2A, theo báo cáo của Kinoshita và cộng sự, 16/28 mắt (57%) có dày thần kinh giác mạc từ độ 2 trở lên, và khoảng 29% có dày rõ rệt độ 3-4, do đó đây là dấu hiệu nhãn khoa quan trọng trong toàn bộ hội chứng MEN ¹⁾.

U thần kinh kết mạc và mi mắt được nhận biết là sự tăng sinh thần kinh dày lên không có vỏ bọc. Các u thần kinh niêm mạc tương tự cũng xuất hiện ở môi, lưỡi và niêm mạc má. Kính hiển vi đồng tiêu (IVCM) cho thấy các bó thần kinh lớn, dày sắp xếp bất thường, có vòng lặp, phân nhánh và giãn rộng tới 1mm ở u thần kinh kết mạc; ở giác mạc, quan sát thấy dày đám rối thần kinh dưới biểu mô ⁶⁾. Ở trẻ em, u thần kinh niêm mạc quanh rìa có thể gây glôcôm góc mở thứ phát, cần kiểm soát nhãn áp ²⁾.

Ở thể MEN1, hội chứng chéo thị giác do u tuyến yên là vấn đề nhãn khoa chính. Khám thị trường thường thấy bán manh thái dương hai bên với ranh giới là kinh tuyến dọc. Có thể kèm teo thị thần kinh.

Đặc điểm không nhãn khoa (thể MEN2B) bao gồm phì đại môi, thể trạng giống hội chứng Marfan, và tăng sản hạch thần kinh ruột (có thể gây phình đại tràng).

Q Nếu dây thần kinh giác mạc trông dày, có nhất thiết phải nghi ngờ MEN không?

Dây thần kinh giác mạc nổi rõ không phải là dấu hiệu đặc hiệu của MEN2B. Nó cũng có thể gặp trong hội chứng Refsum, bệnh Hansen, hội chứng Riley-Day, u sợi thần kinh, và bệnh vảy cá bẩm sinh. Ngoài ra, dây thần kinh giác mạc có thể nổi rõ trong một số bệnh lý giác mạc như giác mạc hình chóp, viêm giác mạc do herpes simplex, và thoái hóa giác mạc đa hình thái sau. Tuy nhiên, mức độ nổi rõ thường không nghiêm trọng như trong MEN2B. Chẩn đoán dựa trên sự kết hợp với các biểu hiện toàn thân khác (phì đại môi, thể hình giống Marfan, v.v.).

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Hội chứng MEN di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Người mang đột biến RET có nguy cơ di truyền cho con cái là 50%. Cũng có các trường hợp lẻ tẻ do đột biến soma.

MEN1

Nguyên nhân là đột biến gen MEN1 (nhiễm sắc thể 11q13). Gen MEN1 mã hóa protein menin, một gen ức chế khối u. Sự mất chức năng xảy ra do ‘hai hit’ (đột biến cả hai alen), dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát.

MEN2

Nguyên nhân là đột biến sai nghĩa (missense) của tiền ung thư gen RET (nhiễm sắc thể 10q11.2). Protein RET là thụ thể tyrosine kinase, tham gia vào sự biệt hóa và di chuyển của mô nội tiết thần kinh. Đột biến gây ra bất thường tăng chức năng, dẫn đến hình thành khối u.

Trong MEN2B, khoảng 95% bệnh nhân có đột biến dòng mầm tại codon 918 (đột biến M918T)⁴⁾. Bệnh nhân mang đột biến này khởi phát từ giai đoạn sơ sinh và có MTC xâm lấn nhất. Tuy nhiên, chẩn đoán MEN2B thường bị chậm trễ; trong báo cáo ca bệnh tại Nhật Bản của Nagaoka và cộng sự, cả 4 trường hợp đều có u thần kinh niêm mạc và triệu chứng tiêu hóa từ giai đoạn sơ sinh, nhưng chỉ được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn MTC có triệu chứng⁵⁾.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Hình ảnh Đặc điểm Mắt trong Đa u nội tiết

Mehtab Ahmad, Imran Rizvi, Amit Jain, Noorin Zaidi Painful Hip Leading to the Diagnosis of MEN 2B Syndrome 2012 Nov 26 Case Rep Endocrinol. 2012 Nov 26; 2012:567060 Figure 2. PMCID: PMC3513729. License: CC BY.

Hình ảnh siêu âm tuyến giáp trái và phải, mũi tên chỉ vôi hóa điểm tăng âm trong nhu mô. Đây là hình ảnh đánh giá tổn thương tuyến giáp liên quan đến hội chứng đa u nội tiết.

Chẩn đoán hội chứng MEN thường dựa trên tiền sử gia đình và các dấu hiệu không liên quan đến mắt. Khám mắt đặc biệt hữu ích trong việc đánh giá chi tiết các ca bệnh mới.

Khám mắt

Khám bằng đèn khe: Cần thiết để quan sát dây thần kinh giác mạc dày lên, u thần kinh kết mạc và mi mắt.
Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Có thể hình dung không xâm lấn các bó thần kinh lớn đặc trưng và cấu trúc vòng của u thần kinh kết mạc, cũng như sự dày lên của đám rối thần kinh dưới biểu mô giác mạc⁶⁾
Máy đo thị trường Goldmann (GVF): Được sử dụng để đánh giá hội chứng giao thoa thị giác do u tuyến yên trong MEN1. Bán manh hai thái dương là dấu hiệu thường gặp nhất
Kiểm tra thị lực màu sắc Ishihara: Được sử dụng để đánh giá rối loạn thị lực màu sắc do u tuyến yên
Chụp cắt lớp quang học độ phân giải cao (HR-OCT): Được sử dụng để đánh giá không xâm lấn u thần kinh kết mạc và hữu ích trong chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác

Xét nghiệm toàn thân

Xét nghiệm di truyền: Giải trình tự gen RET là xét nghiệm tiêu chuẩn được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân nghi ngờ MEN2
Chẩn đoán hình ảnh: CT/MRI để xác nhận sự hiện diện của u tuyến yên lớn
Đo hormone: Đo prolactin (u tuyến yên) và calcitonin (dấu ấn ung thư tuyến giáp thể tủy)
Tầm soát u tế bào ưa crom: Đo nồng độ metanephrine trong huyết tương hoặc nước tiểu 24 giờ
Sinh thiết: Đôi khi được sử dụng để chẩn đoán xác định mô học của u thần kinh niêm mạc

Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh lý có quan sát thấy dây thần kinh giác mạc nổi rõ bao gồm:

Bệnh cần phân biệt	Đặc điểm
Hội chứng Refsum	Tích tụ axit phytanic
Bệnh Hansen	Bệnh thần kinh ngoại biên
Hội chứng Riley-Day	Rối loạn tự chủ gia đình
U xơ thần kinh	Đốm café-au-lait
Bệnh vảy cá bẩm sinh	Rối loạn sừng hóa da

Bệnh nhân mắc hội chứng u thần kinh niêm mạc thuần túy (MNS) có thể có các đặc điểm nhãn khoa tương tự như MEN2B.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Quản lý bệnh nhân MEN đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa, bao gồm bác sĩ di truyền lâm sàng, bác sĩ nội tiết, bác sĩ phẫu thuật và bác sĩ chuyên khoa ung thư.

Tư vấn di truyền và sàng lọc

Tư vấn di truyền nên được thực hiện trước khi xét nghiệm gen RET. Ở các gia đình có MEN2, sàng lọc nên được thực hiện khi sinh hoặc sớm nhất có thể. Tất cả những người thân thế hệ thứ nhất của trường hợp chỉ điểm mới được chẩn đoán có đột biến RET nên được cung cấp tư vấn di truyền.

Phẫu thuật dự phòng

Ở bệnh nhân MEN2B có đột biến dòng mầm tại các codon 883, 918, 922, nên thực hiện cắt toàn bộ tuyến giáp và nạo vét hạch vùng trung tâm trong vòng vài tháng sau sinh, vì tỷ lệ thâm nhập suốt đời của MTC gần như 100%.

Quản lý nhãn khoa

Bác sĩ nhãn khoa đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm các biểu hiện nhãn khoa trong MEN, giới thiệu chuyên khoa phù hợp và phục hồi chức năng thị giác. Đối với u tuyến yên trong MEN1, cần kiểm tra thị trường và đánh giá thị lực định kỳ. Đối với MEN2B, cần quản lý khô mắt và đo nhãn áp định kỳ.

Q Khi được chẩn đoán MEN2B, cần theo dõi nhãn khoa như thế nào?

Trong MEN2B, cần quan sát các thay đổi của dây thần kinh giác mạc và u thần kinh kết mạc/mi mắt bằng khám đèn khe định kỳ. Kiểm tra triệu chứng khô mắt và quản lý bằng nước mắt nhân tạo nếu cần. Do có nguy cơ glôcôm góc mở, nên đo nhãn áp và kiểm tra thị trường định kỳ. Ngoài ra, cần đánh giá bằng hình ảnh xem có u tuyến yên kèm theo không.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Cơ chế bệnh sinh của MEN1

MEN1 phát sinh do mất chức năng của gen ức chế khối u dựa trên ‘giả thuyết hai đột biến’. Đột biến thứ nhất (đột biến dòng mầm) được di truyền, và đột biến thứ hai (đột biến soma) xảy ra sau đó, dẫn đến mất hoàn toàn chức năng của protein menin và mất kiểm soát tăng sinh tế bào.

Menin được biểu hiện ở cả mô nội tiết và không nội tiết, nhưng cơ chế chính xác dẫn đến ung thư vẫn chưa được làm sáng tỏ. Khối u tuyến yên chèn ép giao thoa thị giác gây ra chứng bán manh thái dương hai bên.

Cơ chế bệnh sinh của MEN type 2

Protein RET là một thụ thể tyrosine kinase tham gia vào sự biệt hóa và di chuyển của các mô nội tiết thần kinh đang phát triển. Các đột biến sai nghĩa trong gen RET dẫn đến thay thế một axit amin duy nhất, gây ra sự hoạt hóa cấu trúc (tăng chức năng) của protein.

RET được biểu hiện ở nhiều mô bao gồm tế bào cận nang tuyến giáp (tế bào C), tuyến cận giáp, hạch thần kinh ruột, tế bào ưa crom tuyến thượng thận, hệ thần kinh ngoại biên và trung ương. Mô hình biểu hiện rộng rãi này giải thích các dạng khối u đa dạng trong MEN type 2.

Mô bệnh học của các biểu hiện nhãn khoa

Xét nghiệm mô bệnh học của các dây thần kinh giác mạc dày lên trong MEN type 2B cho thấy các sợi thần kinh không có myelin kèm theo tế bào Schwann. Các sợi trục có hình thái bình thường, đường kính thay đổi từ 0,1 đến 1,4 nm. U thần kinh ở kết mạc và mi mắt được ghi nhận là sự tăng sinh thần kinh không có vỏ bọc.

Tài liệu tham khảo

Kinoshita S, Tanaka F, Ohashi Y, Ikeda M, Takai S. Incidence of prominent corneal nerves in multiple endocrine neoplasia type 2A. Am J Ophthalmol. 1991;111(3):307-311.
Chang TC, Okafor KC, Cavuoto KM, Dubovy SR, Karp CL. Pediatric Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B: Clinicopathological Correlation of Perilimbal Mucosal Neuromas and Treatment of Secondary Open-Angle Glaucoma. Ocul Oncol Pathol. 2018;4(3):196-198.
de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CRC, Kluijfhout WP, Hermus AR, Pereira AM, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(9):3288-3296.
Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610.
Nagaoka R, Sugitani I, Sanada M, Jikuzono T, Okamura R, Igarashi T, et al. The Reality of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B Diagnosis: Awareness of Unique Physical Appearance Is Important. J Nippon Med Sch. 2018;85(3):178-182.
Lam D, Villaret J, Nguyen Kim P, Gabison E, Cochereau I, Doan S. In Vivo Confocal Microscopy of Prominent Conjunctival and Corneal Nerves in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Cornea. 2019;38(11):1453-1455.