다발성 내분비 종양증의 안과적 특징

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 다발성 내분비 종양(MEN)은 두 개 이상의 내분비선에 종양이 발생하는 드문 유전성 질환군입니다.
• 안과적 특징은 MEN 2B형에서 가장 두드러지며, 현저한 각막 신경 비후가 가장 흔한 소견입니다 ¹⁾.
• MEN 2B형에서는 결막 및 눈꺼풀의 신경종, 안구건조증, 눈꺼풀 비후, 이차성 개방각 녹내장도 나타납니다 ²⁾.
• MEN 1형에서는 환자의 약 38%에서 뇌하수체 종양이 발생하여 시교차 압박으로 인해 양측 반맹을 유발할 수 있습니다 ³⁾.
• 상염색체 우성 유전이며, RET 유전자 검사를 통한 조기 진단과 예방적 수술이 예후를 좌우합니다 ⁴⁾.

1. 다발성 내분비 종양의 안과적 특징

다발성 내분비 종양(MEN)은 두 개 이상의 내분비선에서 신생물이 발생할 위험이 높은 드문 유전성 질환군입니다. 상염색체 우성 유전 형태를 취하며, 높은 침투율과 다양한 표현도를 보입니다.

MEN은 주로 네 가지 유형으로 분류됩니다.

MEN 1형

책임 유전자: MEN1 유전자 (11q13)

종양 조합: 부갑상선 종양, 뇌하수체 종양, 위장췌장 종양

유병률: 인구 10만 명당 2~20명

안과적 특징: 뇌하수체 종양에 의한 시교차 압박 (양측 반맹)

MEN2형 (2A 및 2B)

책임 유전자: RET 원발암유전자 (10q11.2)

종양 조합: 갑상선 수질암 (MTC), 갈색세포종, 부갑상선 기능항진증 (2A형만 해당)

유병률: 35,000명당 1명 (전체 MEN2형)

안과적 특징: 현저한 각막 신경 비후, 결막 및 눈꺼풀 신경종 (특히 MEN2B형)

MEN의 안과적 특징은 고전적으로 MEN2B형에서 기술됩니다. MEN2B형에서는 갑상선 수질암, 갈색세포종 외에 점막 신경종과 장관 신경절세포종증이 동반됩니다. 점막 신경종은 MEN2B 환자의 거의 100%에서 발견되며, 이 증후군의 병리학적 특징으로 알려져 있습니다. 안과적 소견은 MEN2B형의 조기 진단에 단서가 될 수 있습니다 ⁵⁾.

MEN1형에서는 Dutch MEN1 연구의 대규모 코호트 (323예)에서 환자의 38.1%에서 뇌하수체 종양이 발생하는 것으로 나타났습니다 ³⁾. 프로락틴종이 가장 흔한 뇌하수체 종양이며, 도파민 작용제에 의한 약물 요법에 잘 반응합니다.

Q MEN2B형의 안과적 소견은 언제부터 나타납니까?

A

MEN2B형의 특징적인 소견은 소아기부터 인식 가능합니다. 각막 신경 비후와 점막 신경종은 조기에 나타나며, MEN2B형의 첫 번째 임상적 단서가 될 수 있습니다. MEN2B형의 MTC는 유아기에 발병할 수도 있으며, 안과적 소견의 조기 인식이 진단과 예방적 치료 시기를 결정합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

MEN2B형과 MEN1형은 안과적 호소가 다릅니다.

• 안구건조증 증상: MEN2B형에서 나타날 수 있음
• 시력 저하: MEN1형에서 뇌하수체 종양에 의한 시교차 압박으로 발생
• 복시: 뇌하수체 종양의 확장으로 인한 안구운동 장애로 발생할 수 있음
• 색각 변화: 뇌하수체 종양 환자에서 보고됨

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

MEN2B형의 안과적 소견	특징
현저한 각막 신경	가장 흔한 소견
결막 및 눈꺼풀 신경종	피막이 없는 신경 증식
안구건조증	눈물 분비 이상
눈꺼풀 비후	신경종에 의함
개방각 녹내장	드물음

현저한 각막 신경은 MEN2B형에서 가장 특징적인 안과적 소견이다. 세극등 현미경 검사로 각막 내 비후된 신경 섬유를 확인한다. 조직병리학적으로는 슈반 세포를 동반한 무수신경이며, 축삭은 정상적인 외관을 보인다. MEN2A형에서도 Kinoshita 등의 보고에 따르면 28안 중 16안(57%)에서 grade 2 이상의 각막 신경 비후를 보였고, 약 29%에서 grade 3~4의 현저한 비후가 관찰되어, MEN 전반에서 중요한 안과적 소견이다¹⁾.

결막 및 눈꺼풀의 신경종은 피막이 없는 비후된 신경 증식으로 인지된다. 입술, 혀, 볼 점막에도 유사한 점막 신경종이 나타난다. 생체 공초점 현미경(IVCM)에서는 결막 신경종으로 크고 두꺼운 신경 다발의 불규칙한 배열, 고리, 분지, 최대 1mm에 이르는 확장상이 관찰되며, 각막에서는 기저하 신경총의 비후상이 관찰된다⁶⁾. 소아 증례에서는 윤부 주위의 점막 신경종이 이차성 개방각 녹내장을 유발하여 안압 관리가 필요하다고 보고되었다²⁾.

MEN1형에서는 뇌하수체 종양에 의한 시교차 증후군이 주요 안과적 문제이다. 시야 검사에서 수직 자오선을 경계로 하는 양측 반맹이 가장 흔하게 관찰된다. 시신경 위축을 동반하기도 한다.

**비안과적 특징(MEN2B형)**으로 입술 비대, 마르판 증후군 유사 체형, 장관 신경절세포종증(거대결장을 유발할 수 있음)이 나타난다.

Q 각막 신경이 두꺼워 보이는 경우, 반드시 MEN을 의심해야 합니까?

A

각막 신경의 현저화는 MEN2B형에 특이적인 소견이 아니다. 레프섬 증후군, 한센병, 라일리-데이 증후군, 신경섬유종증, 선천성 어린선에서도 관찰된다. 또한 원추각막, 단순포진 각막염, 후부 다형성 각막 변성 등 각막 질환에서도 각막 신경이 두드러질 수 있다. 그러나 MEN2B형만큼 현저하지는 않다. 다른 전신 소견(입술 비대, 마르판 유사 체형 등)과의 조합으로 판단한다.

3. 원인 및 위험 요인

MEN 증후군은 상염색체 우성 유전 형태를 취한다. RET 돌연변이를 가진 개인은 자손에게 유전될 위험이 50%이다. 체세포 돌연변이에 의한 산발성 증례도 존재한다.

MEN1형

MEN1 유전자(염색체 11q13)의 돌연변이가 원인이다. MEN1 유전자는 메닌(Menin)이라는 단백질을 코딩하는 종양 억제 유전자이다. 두 대립유전자 모두에 돌연변이가 발생하는 ‘2회 적중’에 의해 기능이 상실되어 조절되지 않는 세포 증식이 일어난다.

MEN2형

RET 원종양 유전자(염색체 10q11.2)의 미스센스 돌연변이가 원인이다. RET 단백질은 티로신 키나제 수용체이며, 신경내분비 조직의 분화와 이동에 관여한다. 돌연변이에 의해 기능 획득형 이상이 발생하여 종양이 발생한다.

MEN2B형에서는 약 95%의 환자에서 코돈 918(M918T 돌연변이)의 생식세포 계열 돌연변이가 확인됩니다⁴⁾. 이 돌연변이를 가진 환자는 유아기부터 발병하며 가장 침습적인 MTC를 나타냅니다. 한편, MEN2B 환자의 진단은 지연되는 경향이 있으며, Nagaoka 등의 일본 증례 보고에 따르면 4예 모두 유아기부터 점막 신경종 및 위장관 증상이 있었음에도 불구하고 증상성 MTC 단계에서 처음 진단되었습니다⁵⁾.

예방 및 일상 관리

MEN 증후군은 유전성 질환입니다. 가족력이 있는 분은 유전 상담과 유전자 검사를 받는 것이 좋습니다. 특히 MEN2B형에서는 조기 진단과 예방적 수술이 생명 예후를 크게 개선합니다. 안과 검사에서 각막 신경 이상이 발견되면 내분비내과로의 의뢰가 중요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

Mehtab Ahmad, Imran Rizvi, Amit Jain, Noorin Zaidi Painful Hip Leading to the Diagnosis of MEN 2B Syndrome 2012 Nov 26 Case Rep Endocrinol. 2012 Nov 26; 2012:567060 Figure 2. PMCID: PMC3513729. License: CC BY.

좌우 갑상선 초음파 영상에서 실질 내에 점상 고에코 석회화가 화살표로 표시되어 있습니다. 다발성 내분비 종양에서 문제가 되는 갑상선 병변의 평가 영상입니다.

MEN 증후군의 진단은 일반적으로 가족력과 비안과적 소견에 기반하여 이루어집니다. 안과 검사는 특히 새로운 증례의 정밀 검사에 유용합니다.

안과 검사

• 세극등 현미경 검사: 각막 신경 비후, 결막 및 안검 신경종 관찰에 필수적입니다.
• 생체 공초점 현미경(IVCM): 결막 신경종의 특징적인 큰 신경 다발 및 루프 구조, 각막 기저하 신경총 비후를 비침습적으로 시각화할 수 있습니다⁶⁾.
• Goldmann 시야계(GVF): MEN1형의 뇌하수체 종양으로 인한 시교차 증후군 평가에 사용됩니다. 양측 이측 반맹이 가장 흔한 소견입니다.
• 이시하라 색각 검사: 뇌하수체 종양으로 인한 색각 장애 평가에 사용됩니다.
• 고해상도 광간섭 단층촬영(HR-OCT): 결막 신경종의 비침습적 평가에 사용되며 다른 질환과의 감별에 유용합니다.

전신 검사

• 유전자 검사: RET 유전자 시퀀싱은 MEN2형이 의심되는 모든 환자에게 권장되는 표준 검사입니다.
• 영상 진단: CT/MRI로 뇌하수체 거대선종 유무 확인
• 호르몬 측정: 프로락틴(뇌하수체 종양), 칼시토닌(MTC 종양 표지자) 측정
• 갈색세포종 선별검사: 혈장 또는 24시간 소변 메타네프린 수치 측정
• 생검: 점막 신경종의 조직학적 확진에 사용될 수 있음

감별 진단

현저한 각막 신경이 관찰되는 질환은 다음과 같습니다.

감별 질환	특징
레프섬 증후군	피탄산 축적
한센병	말초 신경병증
라일리-데이 증후군	가족성 자율신경 실조증
신경섬유종증	카페오레 반점
선천성 어린선	피부 각화 이상

순수 점막 신경종 증후군(MNS) 환자는 MEN2B형과 유사한 안과적 특징을 보일 수 있습니다.

5. 표준 치료법

MEN 환자 관리를 위해서는 다학제 협력이 필수적입니다. 임상 유전학 전문의, 내분비내과 의사, 외과 의사, 종양내과 의사가 참여합니다.

유전 상담 및 선별 검사

유전 상담은 RET 유전자 검사 전에 시행해야 합니다. MEN2형 가족에서는 출생 시 또는 가능한 한 조기에 선별 검사를 시행합니다. 새로 RET 돌연변이가 진단된 발단자의 모든 일차 친족에게 유전 상담을 제공해야 합니다.

예방적 수술

MEN2B형에서 코돈 883, 918, 922의 생식세포 돌연변이를 가진 환자의 경우, 갑상선 수질암의 평생 침투율이 거의 100%이므로 생후 수개월 이내에 갑상선 전절제술과 중앙 구역 림프절 절제술을 시행합니다.

안과적 관리

안과 의사는 MEN의 안과적 발현을 조기에 발견하고 적절히 의뢰하며 시각 재활에 중요한 역할을 합니다. MEN1형의 뇌하수체 종양에서는 정기적인 시야 검사와 시력 평가가 필요합니다. MEN2B형에서는 안구건조증 관리와 정기적인 안압 측정을 시행합니다.

주의사항

MEN2B형의 갑상선 수질암은 가장 침습적이며 유아기에 발생할 수 있습니다. 안과적으로 현저한 각막 신경이나 기타 시사 소견이 발견되면 신속히 내분비내과로 의뢰하고 유전자 검사를 고려하는 것이 중요합니다.

Q MEN2B형으로 진단된 경우, 안과적으로 어떤 경과 관찰이 필요한가요?

A

MEN2B형에서는 정기적인 세극등 검사로 각막 신경과 결막/안검 신경종의 변화를 관찰합니다. 안구건조증 증상 유무를 확인하고 필요에 따라 인공눈물 등으로 관리합니다. 개방각 녹내장의 위험이 있으므로 정기적인 안압 측정과 시야 검사도 권장됩니다. 또한 뇌하수체 종양의 합병 여부를 영상 검사로 평가합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

MEN1형의 발병 기전

MEN1형은 ‘2회 타격 가설’에 기반한 종양 억제 유전자의 기능 상실로 발병합니다. 첫 번째 돌연변이(생식세포계열 돌연변이)는 유전을 통해 전달되고, 두 번째 돌연변이(체세포 돌연변이)가 후천적으로 추가되어 메닌 단백질의 기능이 완전히 상실되고 세포 증식 조절이 상실됩니다.

메닌은 내분비 조직과 비내분비 조직 모두에서 발현되지만, 발암으로 이어지는 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다. 뇌하수체 종양이 시교차를 압박하여 양측 반맹을 유발합니다.

MEN2형의 발병 기전

RET 단백질은 발달 중인 신경내분비 조직의 분화와 이동에 관여하는 티로신 키나제 수용체입니다. RET 유전자의 미스센스 돌연변이는 단일 아미노산 치환을 초래하여 단백질의 지속적 활성화(기능 획득)를 유발합니다.

RET는 갑상선 부세포(C세포), 부갑상선, 장관 신경절, 부신 크롬친화 세포, 말초 및 중추 신경계를 포함한 여러 조직에서 발현됩니다. 이러한 광범위한 발현 패턴은 MEN2형의 다양한 종양 패턴을 설명합니다.

안과적 소견의 조직병리학

MEN2B형에서 두꺼워진 각막 신경의 조직병리학적 검사에서는 슈반 세포를 동반한 무수초 신경이 나타납니다. 축삭은 정상적인 외관을 보이며 직경은 0.1~1.4nm 사이에서 다양합니다. 결막 및 안검의 신경종은 피막이 없는 신경 증식으로 관찰됩니다.

면책 사항

이 기사의 내용은 의료 전문가를 위한 정보 제공을 목적으로 하며, 개별 환자에 대한 진단이나 치료 지침이 아닙니다. 실제 진료에서는 환자의 상태를 종합적으로 평가하고 최신 가이드라인과 전문의의 의견을 참고하시기 바랍니다.

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