ویژگی‌های چشمی نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد

نکات کلیدی در یک نگاه

نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز (MEN) گروهی از بیماری‌های ارثی نادر است که در آن تومورها در دو یا چند غده درون‌ریز ایجاد می‌شوند.
ویژگی‌های چشمی در نوع MEN2B بارزتر است و ضخیم شدن قابل توجه اعصاب قرنیه شایع‌ترین یافته است ¹⁾.
در نوع MEN2B، نوروم‌های ملتحمه و پلک، خشکی چشم، ضخیم شدن پلک و گلوکوم زاویه باز ثانویه نیز دیده می‌شود ²⁾.
در نوع MEN1، حدود 38٪ از بیماران تومور هیپوفیز دارند که می‌تواند با فشار بر کیاسمای بینایی باعث همیانوپسی دوطرفه گیجگاهی شود ³⁾.
این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد و تشخیص زودهنگام با آزمایش ژن RET و جراحی پیشگیرانه در پیش‌آگهی مؤثر است ⁴⁾.

1. ویژگی‌های چشمی نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز

نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز (MEN) گروهی از بیماری‌های ارثی نادر است که در آن خطر ایجاد نئوپلاسم در دو یا چند غده درون‌ریز افزایش می‌یابد. این بیماری به صورت اتوزومال غالب با نفوذ بالا و بیان متغیر به ارث می‌رسد.

MEN عمدتاً به چهار نوع طبقه‌بندی می‌شود.

نوع MEN1

ژن مسئول: ژن MEN1 (11q13)

ترکیب تومورها: تومور پاراتیروئید، تومور هیپوفیز، تومور گوارشی-پانکراسی

شیوع: 2 تا 20 نفر در 100,000 نفر

ویژگی‌های چشمی: فشرده‌سازی کیاسمای بینایی توسط تومور هیپوفیز (همیانوپسی دوطرفه گیجگاهی)

MEN نوع 2 (2A و 2B)

ژن مسئول: پروتوآنکوژن RET (10q11.2)

ترکیب تومورها: کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC)، فئوکروموسیتوم، هیپرپاراتیروئیدیسم (فقط در نوع 2A)

شیوع: 1 در 35,000 نفر (کل MEN نوع 2)

ویژگی‌های چشمی: ضخیم شدن قابل توجه عصب قرنیه، نورومای ملتحمه و پلک (به ویژه در نوع MEN2B)

ویژگی‌های چشمی MEN به طور کلاسیک در نوع MEN2B توصیف شده است. در نوع MEN2B، علاوه بر کارسینوم مدولاری تیروئید و فئوکروموسیتوم، نورومای مخاطی و گانگلیونوروماتوز روده نیز رخ می‌دهد. نورومای مخاطی تقریباً در 100% بیماران MEN2B دیده می‌شود و به عنوان یک یافته پاتوگنومونیک این سندرم شناخته می‌شود. یافته‌های چشمی ممکن است سرنخی برای تشخیص زودهنگام نوع MEN2B باشند ⁵⁾.

در نوع MEN1، مطالعه کوهورت بزرگ DutchMEN1 (323 مورد) نشان داد که 38.1% بیماران تومور هیپوفیز دارند ³⁾. پرولاکتینوما شایع‌ترین تومور هیپوفیز است و به درمان دارویی با آگونیست‌های دوپامین به خوبی پاسخ می‌دهد.

Q یافته‌های چشمی در نوع MEN2B از چه زمانی قابل تشخیص هستند؟

یافته‌های مشخصه نوع MEN2B از دوران کودکی قابل تشخیص هستند. ضخیم شدن عصب قرنیه و نورومای مخاطی زود ظاهر می‌شوند و ممکن است اولین سرنخ بالینی برای نوع MEN2B باشند. MTC در نوع MEN2B ممکن است در دوران نوزادی شروع شود و تشخیص زودهنگام یافته‌های چشمی زمان تشخیص و درمان پیشگیرانه را تعیین می‌کند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

شکایات چشمی در نوع MEN2B و MEN1 متفاوت است.

علائم خشکی چشم: ممکن است در نوع MEN2B دیده شود
کاهش بینایی: ناشی از فشرده‌سازی کیاسمای بینایی توسط تومور هیپوفیز در نوع MEN1
دوبینی: ممکن است به دلیل اختلال حرکات چشم ناشی از پیشرفت تومور هیپوفیز ایجاد شود
تغییر در دید رنگی: در بیماران مبتلا به تومور هیپوفیز گزارش شده است

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

یافته‌های چشمی در نوع MEN2B	ویژگی
اعصاب قرنیه برجسته	شایع‌ترین یافته
نوروم ملتحمه و پلک	تکثیر عصبی بدون کپسول
خشکی چشم	ناهنجاری ترشح اشک
ضخیم شدن پلک	ناشی از نوروم
گلوکوم زاویه باز	نادر

اعصاب قرنیه بارز مشخص‌ترین یافته چشمی در نوع MEN2B است. با میکروسکوپ اسلیت لمپ، رشته‌های عصبی ضخیم شده در قرنیه مشاهده می‌شوند. از نظر پاتولوژی بافتی، این اعصاب بدون میلین با سلول‌های شوان هستند و آکسون‌ها ظاهر طبیعی دارند. همچنین در نوع MEN2A، طبق گزارش Kinoshita و همکاران، در 16 چشم از 28 چشم (57%) ضخیم‌شدگی عصب قرنیه درجه 2 یا بیشتر و در حدود 29% ضخیم‌شدگی قابل توجه درجه 3 تا 4 مشاهده شده است که این یافته در کل MEN یک یافته چشمی مهم است ¹⁾.

نوروم‌های ملتحمه و پلک به صورت تکثیر عصبی ضخیم شده بدون کپسول دیده می‌شوند. نوروم‌های مخاطی مشابه نیز در لب‌ها، زبان و مخاط گونه ظاهر می‌شوند. در میکروسکوپ کانفوکال زنده (IVCM)، نوروم‌های ملتحمه به صورت دسته‌های عصبی بزرگ و ضخیم با آرایش نامنظم، حلقه‌ها، انشعابات و اتساع تا 1 میلی‌متر دیده می‌شوند و در قرنیه، ضخیم‌شدگی شبکه عصبی زیراپیتلیال مشاهده می‌گردد ⁶⁾. در کودکان، نوروم‌های مخاطی اطراف لیمبوس می‌توانند باعث گلوکوم زاویه باز ثانویه شده و نیاز به کنترل فشار چشم داشته باشند ²⁾.

در نوع MEN1، سندرم کیاسمای بینایی ناشی از تومور هیپوفیز مشکل اصلی چشمی است. در معاینه میدان بینایی، همیانوپسی دوطرفه تمپورال با مرز عمودی شایع‌ترین یافته است. ممکن است آتروفی عصب بینایی نیز همراه باشد.

ویژگی‌های غیرچشمی (نوع MEN2B) شامل هیپرتروفی لب، ظاهر شبه مارفان و گانگلیونوروماتوز روده (که می‌تواند باعث مگاکولون شود) می‌باشد.

Q اگر اعصاب قرنیه ضخیم به نظر برسند، آیا حتماً باید به MEN شک کرد؟

برجسته‌شدن اعصاب قرنیه یک یافته اختصاصی برای MEN2B نیست. در سندرم رفسام، جذام، سندرم رایلی-دی، نوروفیبروماتوز و ایکتیوز مادرزادی نیز دیده می‌شود. همچنین در بیماری‌های قرنیه مانند قوز قرنیه، کراتیت هرپس سیمپلکس و دژنراسیون پلی‌مورف خلفی نیز اعصاب قرنیه ممکن است برجسته شوند. اما معمولاً به شدت نوع MEN2B نیست. تشخیص با ترکیب سایر یافته‌های سیستمیک (هیپرتروفی لب، ظاهر شبه مارفان و غیره) انجام می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

سندرم MEN به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد. در افراد دارای جهش RET، خطر انتقال به فرزندان 50% است. موارد پراکنده ناشی از جهش سوماتیک نیز وجود دارد.

نوع MEN1

جهش در ژن MEN1 (کروموزوم 11q13) علت این نوع است. ژن MEN1 یک ژن سرکوبگر تومور است که پروتئین منین را کد می‌کند. با «دو ضربه» (جهش در هر دو آلل)، عملکرد آن از دست رفته و تکثیر سلولی کنترل‌نشده رخ می‌دهد.

نوع MEN2

جهش‌های میس‌سنس در پروتوآنکوژن RET (کروموزوم 10q11.2) علت این نوع است. پروتئین RET یک گیرنده تیروزین کیناز است که در تمایز و مهاجرت بافت‌های نورواندوکرین نقش دارد. جهش‌ها باعث افزایش عملکرد غیرطبیعی شده و تومورها ایجاد می‌شوند.

در نوع MEN2B، حدود 95٪ از بیماران دارای جهش خط زایا در کدون 918 (جهش M918T) هستند ⁴⁾. بیماران دارای این جهش از دوران نوزادی مبتلا می‌شوند و تهاجمی‌ترین نوع MTC را نشان می‌دهند. از سوی دیگر، تشخیص بیماران MEN2B اغلب به تأخیر می‌افتد؛ در گزارش موردی Nagaoka و همکاران از ژاپن، در هر 4 مورد، با وجود مشاهده نوروم مخاطی و علائم گوارشی از دوران نوزادی، تشخیص تنها در مرحله MTC علامت‌دار داده شده است ⁵⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

تصویر نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز: ویژگی‌های چشمی

Mehtab Ahmad, Imran Rizvi, Amit Jain, Noorin Zaidi Painful Hip Leading to the Diagnosis of MEN 2B Syndrome 2012 Nov 26 Case Rep Endocrinol. 2012 Nov 26; 2012:567060 Figure 2. PMCID: PMC3513729. License: CC BY.

تصاویر اولتراسوند تیروئید راست و چپ، کلسیفیکاسیون‌های نقطه‌ای پراکو در پارانشیم را با فلش نشان می‌دهد. این تصویر ارزیابی ضایعات تیروئیدی است که در نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز مهم هستند.

تشخیص سندرم MEN معمولاً بر اساس سابقه خانوادگی و یافته‌های غیرچشمی انجام می‌شود. معاینه چشم به‌ویژه در بررسی موارد جدید مفید است.

معاینات چشمی

معاینه با لامپ شکاف: برای مشاهده ضخیم‌شدن اعصاب قرنیه، نوروم‌های ملتحمه و پلک ضروری است
میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM): می‌تواند دسته‌های عصبی بزرگ و ساختارهای حلقه‌ای مشخص نوروم ملتحمه و ضخیم‌شدن شبکه عصبی زیراپیتلیال قرنیه را به‌صورت غیرتهاجمی تجسم کند ⁶⁾
پریمتری گلدمن (GVF): برای ارزیابی سندرم کیاسمای بینایی ناشی از تومور هیپوفیز در نوع MEN1 استفاده می‌شود. همیانوپسی دوتمپورال شایع‌ترین یافته است
تست رنگ ایسه‌هارا: برای ارزیابی اختلال بینایی رنگ ناشی از تومور هیپوفیز استفاده می‌شود
توموگرافی انسجام نوری با وضوح بالا (HR-OCT): برای ارزیابی غیرتهاجمی نوروم ملتحمه و افتراق از سایر بیماری‌ها مفید است

آزمایش‌های سیستمیک

آزمایش ژنتیک: توالی‌یابی ژن RET یک آزمایش استاندارد توصیه‌شده برای همه بیماران مشکوک به نوع MEN2 است
تصویربرداری تشخیصی: با CT و MRI وجود ماکروآدنوم هیپوفیز را بررسی کنید
اندازه‌گیری هورمون: پرولاکتین (تومور هیپوفیز) و کلسی‌تونین (مارکر تومور MTC) را اندازه‌گیری کنید
غربالگری فئوکروموسیتوم: سطح متانفرین پلاسما یا ادرار ۲۴ ساعته را اندازه‌گیری کنید
بیوپسی: گاهی برای تشخیص قطعی نوروم مخاطی استفاده می‌شود

تشخیص افتراقی

بیماری‌هایی که با اعصاب قرنیه‌ای برجسته مشاهده می‌شوند عبارتند از:

بیماری افتراقی	ویژگی
سندرم رفسوم	تجمع فیتانیک اسید
جذام	نوروپاتی محیطی
سندرم رایلی-دی	دیس‌اتونومی خانوادگی
نوروفیبروماتوز	لکه‌های کافه‌او له
ایکتیوز مادرزادی	کراتوز غیرطبیعی پوست

بیماران مبتلا به سندرم نوروم مخاطی خالص (MNS) ممکن است ویژگی‌های چشمی مشابه با نوع MEN2B داشته باشند.

5. روش‌های درمانی استاندارد

مدیریت بیماران MEN نیازمند همکاری چندتخصصی است. متخصصان ژنتیک بالینی، غدد، جراحان و انکولوژیست‌ها درگیر هستند.

مشاوره ژنتیک و غربالگری

مشاوره ژنتیک باید قبل از آزمایش ژن RET انجام شود. در خانواده‌های مبتلا به نوع MEN2، غربالگری در بدو تولد یا در اولین فرصت ممکن انجام می‌شود. برای تمام بستگان درجه اول بیماران شاخص که تازه جهش RET در آن‌ها تشخیص داده شده است، باید مشاوره ژنتیک ارائه شود.

جراحی پیشگیرانه

در بیماران مبتلا به نوع MEN2B با جهش‌های خط زایای کدون‌های 883، 918 و 922، تیروئیدکتومی کامل همراه با تشریح غدد لنفاوی ناحیه مرکزی در چند ماه اول زندگی انجام می‌شود. زیرا نفوذ مادام‌العمر MTC تقریباً 100٪ است.

مدیریت چشمی

چشم‌پزشکان نقش مهمی در تشخیص زودهنگام تظاهرات چشمی در MEN، ارجاع مناسب و توانبخشی بینایی دارند. در تومورهای هیپوفیز نوع MEN1، معاینات منظم میدان بینایی و ارزیابی حدت بینایی ضروری است. در نوع MEN2B، مدیریت خشکی چشم و اندازه‌گیری منظم فشار داخل چشم انجام می‌شود.

Q در صورت تشخیص نوع MEN2B، چه پیگیری‌های چشمی لازم است؟

در نوع MEN2B، معاینات منظم با لامپ شکافی برای مشاهده تغییرات اعصاب قرنیه و نوروم‌های ملتحمه و پلک انجام می‌شود. وجود علائم خشکی چشم بررسی و در صورت نیاز با اشک مصنوعی مدیریت می‌شود. به دلیل خطر گلوکوم زاویه باز، اندازه‌گیری منظم فشار داخل چشم و معاینه میدان بینایی توصیه می‌شود. همچنین وجود تومور هیپوفیز با تصویربرداری ارزیابی می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مکانیسم بروز MEN1

MEN1 بر اساس «فرضیه دو ضربه» با از دست دادن عملکرد ژن سرکوبگر تومور ایجاد می‌شود. اولین جهش (جهش خط زایا) به صورت ارثی منتقل می‌شود و با اضافه شدن جهش دوم (جهش سوماتیک) عملکرد پروتئین منین به طور کامل از بین رفته و کنترل تکثیر سلولی مختل می‌شود.

منین در بافت‌های درون‌ریز و غیردرون‌ریز بیان می‌شود، اما مکانیسم دقیق منجر به سرطان‌زایی هنوز ناشناخته است. تومور هیپوفیز با فشار بر کیاسمای بینایی باعث همیانوپسی دوطرفه تمپورال می‌شود.

مکانیسم بروز MEN2

پروتئین RET یک گیرنده تیروزین کیناز است که در تمایز و مهاجرت بافت‌های عصبی-درون‌ریز در حال رشد نقش دارد. جهش‌های missense در ژن RET منجر به جایگزینی یک اسید آمینه و فعال‌سازی دائمی (کسب عملکرد) پروتئین می‌شود.

RET در بافت‌های متعددی از جمله سلول‌های پارافولیکولی تیروئید (سلول‌های C)، پاراتیروئید، گانگلیون‌های روده، سلول‌های کرومافین آدرنال و سیستم عصبی مرکزی و محیطی بیان می‌شود. این الگوی بیان گسترده، تنوع تومورها در MEN2 را توضیح می‌دهد.

پاتولوژی بافتی یافته‌های چشمی

بررسی پاتولوژیک اعصاب قرنیه ضخیم شده در MEN2B، اعصاب بدون میلین همراه با سلول‌های شوان را نشان می‌دهد. آکسون‌ها ظاهر طبیعی دارند و قطر آنها بین 0.1 تا 1.4 نانومتر متغیر است. نوروم‌های ملتحمه و پلک به صورت تکثیر عصبی بدون کپسول دیده می‌شوند.

منابع

Kinoshita S, Tanaka F, Ohashi Y, Ikeda M, Takai S. Incidence of prominent corneal nerves in multiple endocrine neoplasia type 2A. Am J Ophthalmol. 1991;111(3):307-311.
Chang TC, Okafor KC, Cavuoto KM, Dubovy SR, Karp CL. Pediatric Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B: Clinicopathological Correlation of Perilimbal Mucosal Neuromas and Treatment of Secondary Open-Angle Glaucoma. Ocul Oncol Pathol. 2018;4(3):196-198.
de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CRC, Kluijfhout WP, Hermus AR, Pereira AM, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(9):3288-3296.
Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610.
Nagaoka R, Sugitani I, Sanada M, Jikuzono T, Okamura R, Igarashi T, et al. The Reality of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B Diagnosis: Awareness of Unique Physical Appearance Is Important. J Nippon Med Sch. 2018;85(3):178-182.
Lam D, Villaret J, Nguyen Kim P, Gabison E, Cochereau I, Doan S. In Vivo Confocal Microscopy of Prominent Conjunctival and Corneal Nerves in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Cornea. 2019;38(11):1453-1455.