آدنوم هیپوفیز

نکات کلیدی در یک نگاه

آدنوم هیپوفیز شایع‌ترین علت فشار بر کیاسمای بینایی در بزرگسالان است و ۱۲ تا ۱۵ درصد تومورهای داخل جمجمه را تشکیل می‌دهد.
تومور با گسترش رو به بالا به فیبرهای متقاطع کیاسما آسیب می‌زند و به طور معمول باعث همیانوپسی دوطرفه تمپورال می‌شود.
فشار مزمن بر عصب بینایی منجر به آتروفی پاپی به شکل پاپیون (bow-tie atrophy) در فوندوس می‌شود.
به جز پرولاکتینوما، جراحی (رویکرد از طریق سینوس اسفنوئید) درمان خط اول است.
آپوپلکسی هیپوفیز یک اورژانس ناشی از خونریزی داخل تومور است و در صورت همراهی با سردرد حاد و کاهش بینایی نیاز به اقدام فوری دارد.
مداخله درمانی قبل از ایجاد آتروفی عصب بینایی می‌تواند منجر به بهبود عملکرد بینایی شود.
تشخیص و درمان زودهنگام منجر به پیامد خوب می‌شود، در حالی که تأخیر در تشخیص و پیشرفت آتروفی عصب بینایی پیش‌آگهی بینایی را ضعیف می‌کند.

1. آدنوم هیپوفیز چیست؟

آدنوم هیپوفیز یک تومور خوش‌خیم است که از سلول‌های غده‌ای لوب قدامی هیپوفیز منشأ می‌گیرد. این تومور شایع‌ترین علت فشار بر کیاسمای بینایی در بزرگسالان و شایع‌ترین تومور ناحیه سلار ترکیک است.

آدنوم هیپوفیز ۱۲ تا ۱۵ درصد تومورهای داخل جمجمه علامت‌دار را تشکیل می‌دهد. با احتساب مطالعات کالبدگشایی و تصویربرداری، تا ۲۵٪ از جمعیت ممکن است آدنوم داشته باشند، اما اکثراً به صورت اتفاقی و بدون علامت یافت می‌شوند. میانگین شیوع ۱۶.۷٪ (کالبدگشایی ۱۴.۴٪، تصویربرداری ۲۲.۵٪) گزارش شده است. در آمار ملی تومورهای مغزی ژاپن، حدود ۱۸٪ از تومورهای اولیه مغز را تشکیل می‌دهد. ۳٪ موارد با نوع ۱ MEN مرتبط هستند. آدنوم هیپوفیز نابجا (EPA) حدود ۰.۴۸٪ موارد را شامل می‌شود⁶⁾.

طبقه‌بندی بر اساس اندازه و طبقه‌بندی بر اساس فعالیت هورمونی دو محور مهم بالینی هستند.

توزیع فراوانی در ژاپن در زیر نشان داده شده است.

نوع آدنوم	درصد (تقریبی)
آدنوم غیرتولیدکننده هورمون	حدود 50% (شایع‌ترین)
آدنوم پرولاکتین‌ساز	حدود 25%
آدنوم GH‌ساز	حدود 20%
سایر (ACTH، TSH، LH/FSH)	بقیه

در طبقه‌بندی WHO 2017، طبقه‌بندی بر اساس دودمان سلولی (فاکتورهای رونویسی اصلی مانند Pit-1، Tpit) اتخاذ شد. اصطلاح «آدنوم آتیپیک» دیگر توصیه نمی‌شود. سرطان هیپوفیز محدود به موارد همراه با متاستاز است و کمتر از 1% کل موارد را تشکیل می‌دهد.

Q آدنوم هیپوفیز چقدر شایع است؟

بر اساس مطالعات کالبدشکافی و تصویربرداری، تا 25% از جمعیت ممکن است آن را داشته باشند و توموری بسیار شایع است. با این حال، موارد علامت‌دار تنها 12-15% از کل تومورهای داخل جمجمه را تشکیل می‌دهند. اکثر موارد به‌طور تصادفی و بدون علامت کشف می‌شوند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

اختلالات بینایی: کاهش بینایی و نقص میدان بینایی شایع‌ترین علائم ذهنی هستند. در آدنوم‌های غیرتولیدکننده هورمون، نقص میدان بینایی اغلب تنها علامت اولیه است.
سردرد: حتی بدون گسترش به خارج از زین ترکی، ممکن است سردرد رخ دهد. علت اصلی آن تأثیر فیزیکی بر روی دیافراگم زین ترکی در نظر گرفته می‌شود.
علائم ناشی از آدنوم ترشح‌کننده پرولاکتین (پرولاکتینوما): در زنان: آمنوره، ترشح شیر و ناباروری؛ در مردان: هیپوگنادیسم و اختلال نعوظ. در مردان علائم خفیف‌تر بوده و تشخیص دیرتر صورت می‌گیرد.
علائم ناشی از آدنوم ترشح‌کننده GH: در کودکان: ژیگانتیسم؛ در بزرگسالان: آکرومگالی (تغییرات چهره، بزرگ شدن دست‌ها و پاها، پرمویی).
علائم ناشی از آدنوم ترشح‌کننده ACTH: سندرم کوشینگ (چهره ماه‌شکل، چاقی مرکزی، فشار خون بالا، پرمویی، هیپرپیگمانتاسیون).
علائم ناشی از آدنوم ترشح‌کننده TSH: پرکاری تیروئید (کاهش وزن، تعریق زیاد، گواتر). با افتالموپاتی تیروئیدی مرتبط نیست.
شروع حاد (آپوپلکسی هیپوفیز): خونریزی یا نکروز در داخل تومور موجود باعث سردرد شدید حاد، نقص میدان بینایی و اختلال حرکات چشم می‌شود.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

الگوی نقص میدان بینایی

توموری که به سمت بالا گسترش می‌یابد، فیبرهای تقاطعی کیاسم (از شبکیه نیمه بینی) را از پایین به طور انتخابی آسیب می‌زند. بنابراین، به طور کلاسیک، همیانوپسی دوطرفه تمپورال که از نصف‌النهار عمودی پیروی می‌کند، ایجاد می‌شود.

یافته‌های اولیه: نقص میدان بینایی در قسمت فوقانی تمپورال هر دو چشم شروع می‌شود.
عدم تقارن: همیانوپسی اغلب ناقص و نامتقارن است.
اسکوتوم جانکشن (junction scotoma): یافته مشخصه ناشی از آسیب زاویه قدامی کیاسم.
موارد پیشرفته: با افزایش فشار، فیبرهای غیرتقاطعی نیز آسیب دیده و نقص به میدان بینایی بینی نیز گسترش می‌یابد.

یافته‌های فوندوسکوپی و OCT

آتروفی نواری (band atrophy / bow-tie atrophy): در فشار مزمن، ربع افقی دیسک بینایی به طور انتخابی آتروفی می‌شود. این یافته اختصاصی برای ضایعه کیاسمای بینایی است. پرخونی پاپی نادر است.
OCT (لایه داخلی شبکیه ماکولا): نازک شدن انتخابی ناحیه بینی نسبت به نصف‌النهار عمودی فووئا. OCT می‌تواند آتروفی خفیف عصب بینایی را زودتر از معاینه فوندوس تشخیص دهد. همچنین برای پیش‌آگهی عملکرد بینایی پس از درمان مفید است.
OCT (cpRNFL): نازک شدن ربع‌های گیجگاهی و بینی.

سایر یافته‌ها

مردمک: در صورت عدم تقارن نقص میدان بینایی دو چشم، RAPD (نقص نسبی آوران مردمک) مثبت می‌شود.
اختلال حرکات چشم: اگر تومور به سینوس کاورنو نفوذ کند، باعث فلج اعصاب III، IV و VI جمجمه‌ای و دوبینی می‌شود.
عوارض شدید آپوپلکسی هیپوفیز: به ندرت، شریان مغزی قدامی تحت فشار قرار گرفته و منجر به سکته مغزی می‌شود. در یک مرور سیستماتیک، 47 مورد در ادبیات گزارش شده و میزان مرگ‌ومیر به 26.8% می‌رسد ³⁾.

Q چرا آدنوم هیپوفیز باعث همیانوپسی دو گیجگاهی می‌شود؟

کیاسمای بینایی تقریباً مستقیماً بالای هیپوفیز قرار دارد. آدنومی که به سمت بالا رشد می‌کند، فیبرهای متقاطع کیاسما (فیبرهای نیمه بینی هر دو شبکیه) را از پایین تحت فشار قرار می‌دهد و در نتیجه نقص میدان بینایی گیجگاهی با مرز نصف‌النهار عمودی در هر دو چشم ایجاد می‌شود. علاوه بر فشار، ایسکمی نیز نقش دارد.

3. علل و عوامل خطر

مکانیسم ایجاد تومور

اکثر آدنوم‌های هیپوفیز خوش‌خیم و تک‌گیر هستند. عوامل ژنتیکی زیر شناخته شده‌اند:

PTTG (ژن تبدیل تومور هیپوفیز): در آدنوم‌های ترشح‌کننده هورمون بیش از حد بیان می‌شود.
جهش ژن AIP: با افزایش خطر آدنوم مهاجم تولیدکننده GH مرتبط است.
MEN1 (نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز نوع 1): 3% موارد مرتبط هستند.

عوامل خطر آپوپلکسی هیپوفیز

عوامل خطر متعددی می‌توانند باعث آپوپلکسی هیپوفیز (خونریزی یا انفارکتوس داخل تومور) شوند ²⁾.

دسته‌بندی	عوامل خطر اصلی
مرتبط با هورمون	بارداری و پس از زایمان، درمان با استروژن، تست تحریک GnRH/TRH
خون و عروق	اختلال انعقادی، ترومبوسیتوپنی، درمان ضد انعقاد
نوسانات جریان خون	افزایش ناگهانی فشار خون (ورزش)، پس از جراحی قلب، پس از بی‌حسی نخاعی
سایر	رادیوتراپی، دیابت، ضربه به سر، درمان با آگونیست دوپامین

در یک مرور، ۳۶ مورد آپوپلکسی هیپوفیز در دوران بارداری گزارش شده است که بیشتر در سه‌ماهه دوم بارداری رخ می‌دهد. شایع‌ترین علامت اولیه سردرد است و در بیش از نیمی از موارد نیاز به جراحی بوده است ¹⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

تصویربرداری تشخیصی

MRI (انتخاب اول): ممکن است در تصاویر T1 و T2 هر دو ایزوسیگنال با پارانشیم مغز باشد و باید MRI با کنتراست انجام شود. برش‌های کرونال برای درک رابطه آناتومیک با کیاسمای بینایی بسیار مفید است.
CT: به صورت کمکی انجام می‌شود. در میکروآدنوم‌ها اغلب تشخیص دشوار است. ناحیه کم‌تراکم سیسترن سوپراسلار ناپدید شده و به صورت ناحیه‌ای با تراکم کمی بالاتر دیده می‌شود.

آزمایش میدان بینایی و چشم

آزمایش میدان بینایی: برای تشخیص همیانوپسی دوتمپورال که از نصف‌النهار عمودی پیروی می‌کند ضروری است. آزمایش منظم میدان بینایی برای پیگیری پیشرفت بیماری و ارزیابی اثر درمان مهم است.
توموگرافی انسجام نوری (OCT): نسبت به معاینه فوندوس در تشخیص آتروفی خفیف عصب بینایی حساس‌تر است و می‌تواند نازک‌شدن موضعی لایه‌های داخلی شبکیه را به صورت کمی ارزیابی کند.
تشخیص آدنوم نابجا: PET/MRI با ترکیب آنالوگ سوماتواستاتین نشاندار شده با 68Ga و 18F-FDG در افتراق محل تومور مفید است⁵⁾.

آزمایش‌های غدد درون‌ریز

برای ارزیابی آدنوم‌های عملکردی ضروری است.

پرولاکتین (PRL): مقادیر طبیعی: مردان کمتر از 20 ng/mL، زنان کمتر از 25 ng/mL. در پرولاکتینوما به بیش از 200 ng/mL (گاهی بیش از 10,000) افزایش می‌یابد. باید از افزایش خفیف ناشی از فشار بر ساقه هیپوفیز (اثر استالک) افتراق داده شود.

تشخیص افتراقی

مننژیوم توبرکولوم سلار: در حالی که آدنوم هیپوفیز معمولاً همیانوپسی دوتمپورال متقارن ایجاد می‌کند، مننژیوم توبرکولوم سلار اغلب با اسکوتوم مرکزی یک‌طرفه یا اسکوتوم جانکشنال تظاهر می‌کند. در MRI، علامت دم سخت‌شامه (dural tail sign) مشخصه است.
کرانیوفارنژیوما: از بالا به کیاسمای بینایی فشار می‌آورد و باعث همیانوپسی دوطرفه گیجگاهی می‌شود که از پایین شروع می‌شود.
هیپوفیزیت لنفوسیتی: کل غده هیپوفیز بزرگ شده و شکلی مثلثی با تحدب به سمت بالا دارد. تشخیص افتراقی بدون بیوپسی دشوار است.
دیسک مایل و هیپوپلازی عصب بینایی: اغلب با معاینه دقیق میدان بینایی قابل تشخیص است.

5. درمان استاندارد

به جز پرولاکتینوما، جراحی درمان خط اول است.

جراحی

جراحی هاردی (روش ترانس اسفنوئیدال): از طریق بینی و سینوس اسفنوئید به تومور هیپوفیز می‌رسد و هدف برداشتن کامل است. اخیراً جراحی ترانس اسفنوئیدال آندوسکوپیک نیز رایج شده است.
با رفع فشار از کیاسمای بینایی، بهبود بینایی و میدان بینایی انتظار می‌رود. با این حال، اگر آتروفی واضح عصب بینایی رخ داده باشد، پیش‌آگهی بینایی ضعیف است.

دارودرمانی

پرولاکتینوما: مصرف خوراکی آگونیست‌های دوپامین مانند بروموکریپتین و کابرگولین درمان اصلی است. در 80 تا 90 درصد پرولاکتینوماها کاهش اندازه تومور و نرمال شدن هورمون قابل دستیابی است⁴⁾.

پرتو درمانی

به عنوان درمان کمکی پس از جراحی انجام می‌شود. رادیوسرجری استریوتاکتیک (مانند گاما نایف) نیز یکی از گزینه‌ها است.

مدیریت حاد آپوپلکسی هیپوفیز

آپوپلکسی هیپوفیز یک اورژانس است و نیاز به اقدام سریع دارد.

تجویز کورتیکواستروئید: در صورت ناپایداری همودینامیک یا علائم کمبود کورتیزول، هیدروکورتیزون 100-200 میلی‌گرم به صورت بولوس وریدی و سپس انفوزیون مداوم 2-4 میلی‌گرم در ساعت یا تزریق عضلانی 50-100 میلی‌گرم هر 6 ساعت انجام می‌شود²⁾.
اندیکاسیون جراحی: در صورت وجود کاهش شدید بینایی، نقص میدان بینایی مداوم یا بدتر شونده، یا کاهش سطح هوشیاری، جراحی ترانس اسفنوئیدال در نظر گرفته می‌شود²⁾. درمان جراحی در مرحله حاد در اکثر موارد بهبود نقص میدان بینایی را به همراه دارد.

Q آیا درمان پرولاکتینوما در درجه اول جراحی است؟

تنها پرولاکتینوما استثناست و درمان اصلی آن آگونیست‌های دوپامین (بروموکریپتین، کابرگولین) خوراکی است. در ۸۰ تا ۹۰٪ موارد کاهش تومور و نرمال‌سازی هورمون قابل دستیابی است⁴⁾. سایر آدنوم‌ها جراحی اولین گزینه درمانی است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

الگوی گسترش تومور و مکانیسم آسیب کیاسمای بینایی

آدنوم هیپوفیز به صورت یک ضایعه نرم و با حدود مشخص در داخل سل تورسیک ایجاد می‌شود و با رشد به سمت بالا گسترش یافته و کیاسمای بینایی را فشرده می‌کند. ممکن است فرسایش استخوانی پروسه کلینوئید قدامی و سل تورسیک و گسترش به سینوس کاورنوس و سینوس اسفنوئید نیز رخ دهد.

کیاسمای بینایی تقریباً مستقیماً بالای هیپوفیز قرار دارد. آدنوم در حال رشد به سمت بالا، فیبرهای تقاطعی (از شبکیه نیمه بینی) را به طور انتخابی آسیب می‌زند و باعث نقص میدان بینایی تمپورال دوطرفه با مرز نصف‌النهار عمودی می‌شود. علاوه بر فشار، ایسکمی نیز نقش دارد. آدنوم هیپوفیز از شاخه‌های سخت‌شامه‌ای شریان کاروتید داخلی خون دریافت می‌کند و به شدت تحت تأثیر گردش خون سیستمیک است.

ویژگی‌های بافت‌شناسی

ظاهر یکنواخت مورفولوژیک با آرایش ورقه‌ای یا طنابی.
شبکه الیاف رتیکولین ضعیف است که آن را از بافت غیرنئوپلاستیک هیپوفیز متمایز می‌کند.
رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی نوع هورمون ترشحی را شناسایی می‌کند.
رنگ‌آمیزی ایمنی کراتین با وزن مولکولی پایین (LMWK) برای تمایز بین نوع دانه‌دار متراکم و نوع دانه‌دار پراکنده استفاده می‌شود.

مکانیسم آپوپلکسی هیپوفیز و شرایط خاص

آپوپلکسی هیپوفیز وضعیتی است که در آن خونریزی یا انفارکتوس در داخل تومور رخ می‌دهد و ضایعه به طور ناگهانی متورم می‌شود. خون‌رسانی ویژه آدنوم هیپوفیز یکی از عوامل خونریزی داخل توموری است. تومورهای تولیدکننده پرولاکتین بیشترین احتمال آپوپلکسی را دارند.

سندرم نلسون وضعیتی است که در آن پس از آدرنالکتومی دوطرفه برای درمان سندرم کوشینگ، به دلیل از بین رفتن بازخورد مهاری استروئیدهای آدرنال، آدنوم ترشح‌کننده ACTH به سرعت بزرگ می‌شود.

پیشرفت به سرطان هیپوفیز

سرطان هیپوفیز تنها 0.1 تا 0.2٪ از کل موارد را تشکیل می‌دهد و بیشتر از آدنوم‌های مهاجم مقاوم به درمان پیشرفت می‌کند. افزایش تدریجی شاخص برچسب‌گذاری Ki-67 یکی از شاخص‌ها است⁴⁾.

آدنوم هیپوفیز نابجا

از بقایای سلول‌های هیپوفیز جنینی در طول مسیر مهاجرت کیسه راتکه ایجاد می‌شود. این یک وضعیت نادر با حدود 0.48٪ از کل موارد است⁶⁾. محل‌های شایع شامل نازوفارنکس (66.67٪) و سپس ناحیه فوق‌سلار (25٪) است^{5, 6)}.

Q آپوپلکسی هیپوفیز چیست؟

یک بیماری اورژانسی است که در آن خونریزی یا انفارکتوس در داخل آدنوم هیپوفیز موجود رخ می‌دهد و ضایعه به طور ناگهانی متورم می‌شود. سردرد ناگهانی، کاهش بینایی، اختلال حرکات چشم و کاهش سطح هوشیاری رخ می‌دهد. به ندرت با انفارکتوس مغزی در ناحیه شریان مغزی قدامی همراه است و میزان مرگ‌ومیر تا 26.8٪ گزارش شده است³⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

انفارکتوس مغزی همراه با آپوپلکسی هیپوفیز

Zoli و همکاران (2023) یک مرور سیستماتیک بر روی سکته مغزی همراه با آپوپلکسی هیپوفیز انجام دادند و 47 مورد را از مقالات جمع‌آوری کردند. شایع‌ترین علت، فشردگی در بخش پاراسلار شریان کاروتید داخلی بود و انفارکتوس در ناحیه شریان مغزی قدامی با 11 مورد در 10 مطالعه، به ویژه نادر بود. میزان مرگ و میر کلی به 26.8% رسید و نتیجه گرفتند که جراحی زودهنگام ترانس اسفنوئیدال برای بازگرداندن جریان خون برای بهبود پیامد حیاتی است ³⁾.

آپوپلکسی هیپوفیز در بارداری

Gamito و همکاران (2023) 36 مورد از آپوپلکسی هیپوفیز در بارداری را از مقالات جمع‌آوری کردند. بیشتر موارد در سه‌ماهه دوم بارداری رخ داد و سردرد شایع‌ترین علامت اولیه بود. در بیش از نیمی از موارد نیاز به جراحی بود و 3 مورد زایمان زودرس و 1 مورد مرگ مادر گزارش شد ¹⁾.

واکسیناسیون COVID-19 و آپوپلکسی هیپوفیز

Aliberti و همکاران (2022) مورد یک مرد 50 ساله را گزارش کردند که یک روز پس از دریافت سومین دوز واکسن mRNA COVID-19 (مدرنا) با سردرد شدید، تهوع و دوبینی مراجعه کرد. MRI خونریزی داخل یک آدنوم غول‌پیکر به ابعاد 35×27×39 میلی‌متر را نشان داد. برای اولین بار، پروتئین نوکلئوکپسید SARS-CoV-2 در بافت هیپوفیز با رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی شناسایی شد که نشان‌دهنده احتمال عفونت بدون علامت قبل از واکسیناسیون و تداوم آن در اندوتلیوم عروق هیپوفیز بود ²⁾.

استراتژی درمانی کارسینوم هیپوفیز

تموزولوماید (TMZ) توسط انجمن غدد درون‌ریز اروپا (ESE) به عنوان شیمی‌درمانی خط اول برای کارسینوم هیپوفیز توصیه می‌شود.

Dai و همکاران (2021) موردی از پیشرفت پرولاکتینوم مقاوم به درمان به کارسینوم هیپوفیز را گزارش کردند. شاخص برچسب‌گذاری Ki-67 در طول زمان از 3% به 10%، 20% و 30% افزایش یافت. میزان پاسخ به TMZ 65.2% و میانه مدت پاسخ 30 ماه بود، اما در بسیاری از موارد مقاومت به TMZ ایجاد شد. تحقیقات در مورد نشانگرهای مولکولی مانند Ki-67، P53، P27 و تلومراز در حال انجام است ⁴⁾.

مدیریت میکروآدنوم نابجای تولیدکننده TSH

Li و همکاران (2021) مورد یک دختر 10 ساله با میکروآدنوم نابجای تولیدکننده TSH در ناحیه فوق‌سلار را گزارش کردند. PET/MRI با آنالوگ سوماتوستاتین نشاندار شده با 68Ga برای تشخیص موضعی مفید بود و جراحی ترانس اسفنوئیدال آندوسکوپیک منجر به بهبودی به مدت 4 سال پس از عمل شد ⁵⁾.

8. منابع

Gamito MAPO, Amaral NYB, Rodrigues CF, et al. Pituitary Apoplexy in Pregnancy: What do We Know? Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(5):273-280.
Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2022;13:1035482.
Zoli M, Guaraldi F, Rustici A, et al. Bilateral anterior circulation stroke: A rare but threatening consequence of pituitary apoplexy. Neuroradiol J. 2023;36(6):746-751.
Dai C, Sun B, Guan S, et al. Evolution of a refractory prolactin-secreting pituitary adenoma into a pituitary carcinoma: report of a challenging case and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21:217.
Li X, Zhao B, Hou B, et al. Case Report and Literature Review: Ectopic Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenoma in the Suprasellar Region. Front Endocrinol. 2021;12:619161.
Li Y, Zhu JG, Li QQ, et al. Ectopic invasive ACTH-secreting pituitary adenoma mimicking chordoma: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:81.