Аденома гипофиза

Ключевые моменты с первого взгляда

Аденома гипофиза является наиболее частой причиной сдавления зрительного перекреста у взрослых и составляет 12–15% внутричерепных опухолей.
Опухоль, распространяющаяся вверх, повреждает волокна зрительного перекреста, что типично проявляется битемпоральной гемианопсией.
Хроническое сдавление зрительного нерва приводит к атрофии по типу «бабочки» (bow-tie atrophy) на глазном дне.
За исключением пролактином, хирургическое лечение (транссфеноидальный доступ) является терапией первой линии.
Апоплексия гипофиза — это неотложное состояние, вызванное кровоизлиянием в опухоль, требующее немедленного вмешательства при острой головной боли и снижении зрения.
Лечебное вмешательство до развития атрофии зрительного нерва позволяет надеяться на восстановление зрительной функции.
Ранняя диагностика и лечение обеспечивают благоприятный исход, тогда как задержка диагностики с прогрессированием атрофии зрительного нерва приводит к плохому зрительному прогнозу.

1. Что такое аденома гипофиза?

Аденома гипофиза — это доброкачественная опухоль, происходящая из железистых клеток передней доли гипофиза. Она является наиболее частой причиной сдавления зрительного перекреста у взрослых и самой частой опухолью в области турецкого седла.

Она составляет 12–15% симптоматических внутричерепных опухолей. С учетом данных аутопсий и визуализации, до 25% населения имеют аденому гипофиза, но большинство являются случайными находками и протекают бессимптомно, со средней частотой 16,7% (аутопсия 14,4%, визуализация 22,5%). По данным Японского национального регистра опухолей головного мозга, она составляет около 18% первичных опухолей головного мозга. 3% случаев связаны с MEN1. Эктопические аденомы гипофиза (ЭАГ) составляют около 0,48% всех случаев ⁶⁾.

Классификация по размеру и по гормональной активности клинически важна.

Распределение частоты в Японии показано ниже.

Тип аденомы	Доля (ориентировочно)
Гормонально-неактивная аденома	Около 50% (наиболее частая)
Пролактин-секретирующая аденома	Около 25%
СТГ-секретирующая аденома	Около 20%
Другие (АКТГ, ТТГ, ЛГ/ФСГ-секретирующие)	Остаток

Классификация ВОЗ 2017 года приняла классификацию на основе клеточной линии (мастер-транскрипционные факторы, такие как Pit-1, Tpit). Термин «атипичная аденома» больше не рекомендуется. Рак гипофиза ограничен опухолями с метастазами и составляет менее 1% от всех случаев.

Q Насколько часто встречаются аденомы гипофиза?

По данным аутопсий и визуализационных исследований, до 25% населения могут иметь такие опухоли, что делает их чрезвычайно распространенными. Однако симптоматические опухоли составляют лишь 12–15% всех внутричерепных опухолей. Большинство обнаруживаются случайно, без симптомов.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Зрительные нарушения: Снижение остроты зрения и дефекты поля зрения являются наиболее частыми субъективными симптомами. При гормонально-неактивных аденомах нарушение поля зрения часто является единственным начальным симптомом.
Головная боль: Головная боль может возникать даже при отсутствии экстраселлярного распространения. Основной причиной считается физическое воздействие на диафрагму турецкого седла.
Симптомы пролактин-продуцирующих аденом (пролактином): У женщин – аменорея, галакторея, бесплодие; у мужчин – гипогонадизм, эректильная дисфункция. У мужчин симптомы слабо выражены, что часто задерживает диагностику.
Симптомы ГР-продуцирующих аденом: У детей – гигантизм; у взрослых – акромегалия (изменения лица, увеличение кистей и стоп, гипертрихоз).
Симптомы АКТГ-продуцирующих аденом: Синдром Кушинга (лунообразное лицо, центральное ожирение, артериальная гипертензия, гипертрихоз, гиперпигментация).
Симптомы ТТГ-продуцирующих аденом: Гипертиреоз (потеря веса, чрезмерное потоотделение, зоб). Не связан с эндокринной офтальмопатией.
Острое начало (апоплексия гипофиза): Кровоизлияние или некроз в существующей опухоли приводит к острой сильной головной боли, нарушениям поля зрения и глазодвигательным расстройствам.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Типы дефектов поля зрения

Опухоль, распространяющаяся кверху, избирательно повреждает перекрещивающиеся волокна хиазмы (от носовой половины сетчатки) снизу. Это приводит к типичной битемпоральной гемианопсии, соблюдающей вертикальный меридиан.

Ранние признаки: Дефект начинается в верхнем височном квадранте обоих глаз.
Асимметрия: Часто неполная и асимметричная гемианопсия.
Юнкционная скотома: Характерный признак поражения переднего угла хиазмы.
Запущенные случаи: При усилении компрессии повреждаются и неперекрещивающиеся волокна, и дефект распространяется на носовое поле зрения.

Данные офтальмоскопии и ОКТ

Лентовидная атрофия (band atrophy / bow-tie atrophy) : Хроническое сдавление приводит к избирательной атрофии горизонтального квадранта диска зрительного нерва. Это специфический признак поражения хиазмы. Застойный диск зрительного нерва встречается редко.
ОКТ (внутренние слои сетчатки макулы) : Избирательное истончение носовой области относительно вертикального меридиана фовеа. ОКТ может выявить легкую атрофию зрительного нерва раньше, чем офтальмоскопия. Она также полезна для прогноза зрительных функций после лечения.
ОКТ (cpRNFL) : Истончение височного и носового квадрантов.

Другие находки

Зрачок : При асимметрии дефектов поля зрения между двумя глазами выявляется положительный ОАЗД (относительный афферентный зрачковый дефект).
Нарушения движений глаз : При инфильтрации опухолью кавернозного синуса возникает паралич III, IV и VI черепных нервов, что приводит к диплопии.
Тяжелые осложнения апоплексии гипофиза : Редко происходит сдавление передней мозговой артерии, приводящее к инфаркту мозга. Систематический обзор сообщает о 47 случаях в литературе с уровнем смертности 26,8% ³⁾.

Q Почему аденома гипофиза вызывает битемпоральную гемианопсию?

Хиазма зрительных нервов расположена почти непосредственно над гипофизом. Аденома, растущая вверх, сдавливает перекрещивающиеся волокна хиазмы (волокна от носовых половин сетчатки обоих глаз) снизу, что приводит к выпадению височных полей зрения обоих глаз, ограниченному вертикальным меридианом. Помимо сдавления, предполагается также роль ишемии.

3. Причины и факторы риска

Механизм развития опухоли

Большинство аденом гипофиза являются доброкачественными и возникают спорадически. Известно участие следующих генетических факторов.

PTTG (ген трансформации опухоли гипофиза) : Гиперэкспрессируется в гормон-секретирующих аденомах.
Мутация гена AIP : Связана с повышенным риском инвазивных ГЧ-продуцирующих аденом.
MEN1 (множественная эндокринная неоплазия 1 типа) : Ассоциирована с 3% случаев.

Факторы риска апоплексии гипофиза

Факторы риска, провоцирующие апоплексию гипофиза (кровоизлияние или инфаркт в опухоли), разнообразны²⁾.

Категория	Основные факторы риска
Гормональные	Беременность/послеродовой период, эстрогенотерапия, стимуляционные пробы с ГнРГ/ТРГ
Кровь/сосуды	Нарушения свертываемости/тромбоцитопения, антикоагулянтная терапия
Колебания кровотока	Резкое повышение артериального давления (физическая нагрузка), после кардиохирургии, после спинальной анестезии
Прочие	Лучевая терапия, сахарный диабет, черепно-мозговая травма, терапия агонистами дофамина

В обзоре сообщается о 36 случаях апоплексии гипофиза во время беременности, большинство из которых произошли во втором триместре. Головная боль является наиболее частым начальным симптомом, и более чем в половине случаев потребовалось хирургическое вмешательство¹⁾.

Гормонально-неактивные аденомы часто протекают бессимптомно и впервые выявляются при обследовании по поводу нарушений поля зрения.
Если вы заметили снижение зрения или дефекты поля зрения (особенно ощущение, что боковые стороны видны плохо), как можно скорее обратитесь к офтальмологу.
При диагностированной аденоме гипофиза важно регулярное наблюдение с помощью визуализации и эндокринологических исследований.

4. Диагностика и методы обследования

Лучевая диагностика

МРТ (первый выбор) : Может быть изоинтенсивна паренхиме мозга на T1- и T2-взвешенных изображениях; следует проводить МРТ с контрастированием. Коронарные срезы особенно полезны для оценки анатомического соотношения с хиазмой.
КТ : Проводится дополнительно. При микроаденомах диагностика часто затруднена. Супраселлярная цистерна теряет свою гиподенсивность и выглядит слегка гиперденсивной.

Исследование поля зрения и офтальмологическое обследование

Исследование поля зрения : Обязательно для выявления битемпоральной гемианопсии, соблюдающей вертикальный меридиан. Регулярные исследования поля зрения важны для оценки прогрессирования заболевания и эффективности лечения.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : Более чувствительна, чем исследование глазного дна, для выявления легкой атрофии зрительного нерва, позволяет количественно оценить локальное истончение внутренних слоев сетчатки.
Диагностика эктопических аденом : ПЭТ/МРТ с комбинацией аналога соматостатина, меченного 68Ga, и 18F-ФДГ полезна для дифференциации локализации опухоли⁵⁾.

Эндокринологические исследования

Обязательны для оценки функционирующих аденом.

Пролактин (ПРЛ) : Норма <20 нг/мл у мужчин, <25 нг/мл у женщин. При пролактиноме >200 нг/мл (иногда >10 000). Необходимо дифференцировать с легким повышением вследствие компрессии ножки гипофиза (эффект Stalk).

Дифференциальная диагностика

Менингиома бугорка турецкого седла : В то время как аденома гипофиза вызывает симметричную битемпоральную гемианопсию, менингиома бугорка турецкого седла часто проявляется односторонней центральной скотомой или юнкционной скотомой. На МРТ характерен симптом «дурального хвоста».
Краниофарингиома : сдавливает зрительный перекрест сверху, вызывая битемпоральную гемианопсию, начинающуюся снизу.
Лимфоцитарный гипофизит : весь гипофиз увеличен и принимает треугольную форму с выпуклостью вверх. Дифференциация без биопсии затруднена.
Наклоненный диск зрительного нерва / гипоплазия зрительного нерва : часто можно дифференцировать с помощью тщательного исследования поля зрения.

5. Стандартное лечение

За исключением пролактином, хирургическое вмешательство является лечением первой линии.

Хирургическое лечение

Операция Харди (транссфеноидальный доступ) : через нос и клиновидную пазуху достичь опухоли гипофиза и стремиться к полному удалению. В последнее время широко применяется эндоскопическая транссфеноидальная хирургия.
После декомпрессии зрительного перекреста можно ожидать улучшения остроты зрения и поля зрения. Однако если уже развилась явная атрофия зрительного нерва, прогноз зрительных функций неблагоприятный.

Медикаментозная терапия

Пролактинома : основой лечения является пероральный прием агонистов дофамина, таких как бромокриптин и каберголин. У 80–90% пролактином достигается уменьшение опухоли и нормализация гормонов⁴⁾.

Лучевая терапия

Проводится в качестве адъювантной терапии после операции. Стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож и др.) также является одним из вариантов.

Ведение острого периода апоплексии гипофиза

Апоплексия гипофиза является неотложным состоянием, требующим быстрых действий.

Заместительная терапия кортикостероидами : при гемодинамической нестабильности или признаках дефицита кортизола ввести 100–200 мг гидрокортизона внутривенно болюсно, затем непрерывная внутривенная инфузия 2–4 мг/ч или внутримышечные инъекции 50–100 мг каждые 6 часов²⁾.
Показания к операции: При выраженном снижении зрения, стойком или ухудшающемся дефекте поля зрения, снижении уровня сознания следует рассмотреть трансфеноидальную операцию²⁾. Хирургическое лечение в острой фазе позволяет ожидать улучшения зрительных нарушений в большинстве случаев.

Q Является ли операция методом первого выбора при лечении пролактиномы?

Исключением является только пролактинома: прием агонистов дофамина (бромокриптин, каберголин) является основой лечения. В 80–90% случаев возможно уменьшение опухоли и нормализация уровня гормонов⁴⁾. При других аденомах операция является методом первого выбора.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Схемы распространения опухоли и механизм поражения хиазмы

Аденома гипофиза возникает как мягкое, четко отграниченное образование внутри турецкого седла и по мере роста распространяется вверх, сдавливая зрительную хиазму. Может возникать эрозия кости передних клиновидных отростков и турецкого седла, а также распространение в кавернозный синус или клиновидную пазуху.

Зрительная хиазма расположена почти непосредственно над гипофизом. Аденома, растущая вверх, избирательно повреждает перекрещивающиеся волокна (от носовой половины сетчатки), вызывая двусторонний височный дефект поля зрения, ограниченный вертикальным меридианом. Помимо сдавления, предполагается также роль ишемии. Аденома гипофиза получает кровоснабжение из твердомозговых ветвей внутренней сонной артерии и сильно зависит от системного кровообращения.

Гистологические особенности

Мономорфный вид, расположение в виде пластов или тяжей.
Сеть ретикулиновых волокон скудная, что отличает от неопухолевой ткани гипофиза.
Иммуногистохимическое окрашивание позволяет определить тип секретируемого гормона.
Иммуноокрашивание на низкомолекулярный кератин (LMWK) позволяет различать плотнозернистый и редкозернистый типы.

Механизм апоплексии гипофиза и особые патологические состояния

Апоплексия гипофиза — это состояние, при котором внутри опухоли происходит кровоизлияние или инфаркт, вызывающее резкое набухание очага. Особое кровоснабжение аденом гипофиза способствует внутриопухолевому кровоизлиянию. Считается, что пролактин-продуцирующие опухоли наиболее склонны к апоплексии.

Синдром Нельсона — это состояние, при котором после двусторонней адреналэктомии для лечения синдрома Кушинга исчезает подавление обратной связи стероидами надпочечников, что приводит к быстрому росту аденомы, секретирующей АКТГ.

Прогрессирование в рак гипофиза

Раки гипофиза составляют всего 0,1–0,2% всех случаев, и большинство из них развиваются из резистентных к лечению инвазивных аденом. Увеличение индекса пролиферации Ki-67 с течением времени является одним из показателей ⁴⁾.

Эктопическая аденома гипофиза

Они развиваются из остатков эмбриональных клеток гипофиза вдоль пути миграции кармана Ратке. Это редкое состояние, составляющее около 0,48% всех случаев ⁶⁾. Чаще всего локализуется в носоглотке (66,67%), затем в супраселлярной области (25%) ^{5, 6)}.

Q Что такое апоплексия гипофиза?

Это неотложное состояние, при котором происходит кровоизлияние или инфаркт в существующей аденоме гипофиза, вызывающее резкое набухание очага. Появляются внезапная головная боль, снижение зрения, нарушение движений глаз и нарушение сознания. Редко может возникнуть инфаркт мозга в бассейне передней мозговой артерии, и по некоторым сообщениям, уровень смертности достигает 26,8% ³⁾.

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Инфаркт мозга, связанный с апоплексией гипофиза

Zoli и соавт. (2023) провели систематический обзор инфарктов головного мозга, связанных с апоплексией гипофиза, и собрали 47 случаев из литературы. Компрессия внутренней сонной артерии в её параселлярном расширении была наиболее частой причиной, а инфаркты в бассейне передней мозговой артерии были особенно редки (11 случаев в 10 исследованиях). Общая летальность достигла 26,8%, и раннее трансфеноидальное хирургическое вмешательство для восстановления кровотока было признано важным для улучшения исходов³⁾.

Апоплексия гипофиза во время беременности

Gamito и соавт. (2023) собрали 36 случаев апоплексии гипофиза во время беременности из литературы. Большинство случаев произошло во втором триместре, и головная боль была наиболее частым начальным симптомом. Более чем в половине случаев потребовалось хирургическое вмешательство, зарегистрировано 3 преждевременных родов и 1 материнская смерть¹⁾.

Вакцинация против COVID-19 и апоплексия гипофиза

Aliberti и соавт. (2022) сообщили о случае 50-летнего мужчины, у которого на следующий день после третьей дозы мРНК-вакцины против COVID-19 (Moderna) развились сильная головная боль, тошнота и диплопия. МРТ выявила кровоизлияние в гигантскую аденому размером 35×27×39 мм. Иммуногистохимически впервые был обнаружен нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 в ткани гипофиза, что предполагает персистирующую бессимптомную инфекцию эндотелия сосудов гипофиза до вакцинации²⁾.

Стратегии лечения рака гипофиза

Темозоломид (ТМЗ) рекомендуется Европейским обществом эндокринологов (ESE) в качестве химиотерапии первой линии при раке гипофиза.

Dai и соавт. (2021) сообщили о случае прогрессирования резистентной к лечению пролактиномы в рак гипофиза. Индекс пролиферации Ki-67 со временем увеличился: 3% → 10% → 20% → 30%. Частота ответа на ТМЗ составила 65,2%, медиана продолжительности ответа — 30 месяцев, однако во многих случаях развилась резистентность к ТМЗ. Исследования молекулярных маркеров, таких как Ki-67, P53, P27 и теломераза, продолжаются⁴⁾.

Ведение эктопических микроаденом, продуцирующих ТТГ

Li и соавт. (2021) сообщили о случае эктопической микроаденомы, продуцирующей ТТГ, в супраселлярной области у 10-летней девочки. ПЭТ/МРТ с аналогом соматостатина, меченным 68Ga, была полезна для топической диагностики, и с помощью эндоскопической трансфеноидальной хирургии была достигнута послеоперационная ремиссия продолжительностью 4 года⁵⁾.

8. Список литературы

Gamito MAPO, Amaral NYB, Rodrigues CF, et al. Pituitary Apoplexy in Pregnancy: What do We Know? Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(5):273-280.
Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2022;13:1035482.
Zoli M, Guaraldi F, Rustici A, et al. Bilateral anterior circulation stroke: A rare but threatening consequence of pituitary apoplexy. Neuroradiol J. 2023;36(6):746-751.
Dai C, Sun B, Guan S, et al. Evolution of a refractory prolactin-secreting pituitary adenoma into a pituitary carcinoma: report of a challenging case and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21:217.
Li X, Zhao B, Hou B, et al. Case Report and Literature Review: Ectopic Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenoma in the Suprasellar Region. Front Endocrinol. 2021;12:619161.
Li Y, Zhu JG, Li QQ, et al. Ectopic invasive ACTH-secreting pituitary adenoma mimicking chordoma: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:81.