Hipofiz Adenomu
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Hipofiz adenomu nedir?
Section titled “1. Hipofiz adenomu nedir?”Hipofiz adenomu, hipofiz ön lobunun glandüler hücrelerinden kaynaklanan iyi huylu bir tümördür. Erişkinlerde kiazma basısının en sık nedeni ve sella turcica bölgesinin en sık görülen tümörüdür.
Semptomatik intrakraniyal tümörlerin %12-15’ini oluşturur. Otopsi ve görüntüleme çalışmaları dahil edildiğinde popülasyonun %25’inde bulunabilir, ancak çoğu tesadüfi ve asemptomatiktir. Ortalama insidans %16.7 (otopsi %14.4, görüntüleme %22.5) olarak bildirilmiştir. Japonya Beyin Tümörü Ulusal İstatistik Çalışması’nda primer beyin tümörlerinin yaklaşık %18’ini oluşturur. Vakaların %3’ü MEN tip 1 ile ilişkilidir. Ektopik hipofiz adenomu (EPA) tüm vakaların yaklaşık %0.48’ini oluşturur6).
Boyuta göre sınıflama ve hormon aktivitesine göre sınıflama klinik olarak önemli iki eksendir.
Japonya’daki sıklık dağılımı aşağıda gösterilmiştir.
| Adenom türü | Oran (yaklaşık) |
|---|---|
| Hormon salgılamayan adenom | Yaklaşık %50 (en sık) |
| Prolaktin salgılayan adenom | Yaklaşık %25 |
| GH salgılayan adenom | Yaklaşık %20 |
| Diğer (ACTH, TSH, LH/FSH salgılayan) | Kalan |
2017 WHO sınıflamasında, hücre soyuna (Pit-1, Tpit gibi ana transkripsiyon faktörleri) dayalı sınıflama benimsenmiştir. “Atipik adenom” terimi artık önerilmemektedir. Hipofiz kanseri, metastaz yapan vakalarla sınırlıdır ve tümünün %1’inden azını oluşturur.
Otopsi ve görüntüleme çalışmaları dahil edildiğinde, nüfusun %25’e kadarında bulunabilir ve oldukça yaygın bir tümördür. Ancak semptomatik olanlar, tüm intrakraniyal tümörlerin yalnızca %12-15’ini oluşturur. Çoğu, asemptomatik olarak tesadüfen keşfedilir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”- Görme anormallikleri: Görme azalması ve görme alanı defekti en sık görülen subjektif semptomlardır. Hormon üretmeyen adenomlarda görme alanı defekti sıklıkla tek başvuru semptomudur.
- Baş ağrısı: Sella tursika dışına yayılım olmasa bile baş ağrısı görülebilir. Ana nedenin sella diyaframına fiziksel etki olduğu düşünülmektedir.
- Prolaktin salgılayan adenom (prolaktinoma) belirtileri: Kadınlarda amenore, galaktore ve infertilite; erkeklerde hipogonadizm ve erektil disfonksiyon. Erkeklerde semptomlar hafif olduğundan tanı gecikebilir.
- GH salgılayan adenom belirtileri: Çocuklarda gigantizm, erişkinlerde akromegali (yüz değişiklikleri, el ve ayak büyümesi, hirsutizm).
- ACTH salgılayan adenom belirtileri: Cushing sendromu (ay yüzü, santral obezite, hipertansiyon, hirsutizm, hiperpigmentasyon).
- TSH salgılayan adenom belirtileri: Hipertiroidi (kilo kaybı, aşırı terleme, guatr). Tiroid oftalmopatisi ile ilişkili değildir.
- Akut başlangıç (hipofiz apopleksisi): Mevcut tümör içinde kanama veya nekroz sonucu akut şiddetli baş ağrısı, görme alanı defekti ve göz hareket bozukluğu ortaya çıkar.
Klinik bulgular (doktorun muayenede saptadığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktorun muayenede saptadığı bulgular)”Görme alanı defekti paterni
Section titled “Görme alanı defekti paterni”Yukarı doğru büyüyen tümör, kiazmadaki çapraz lifleri (nazal retina kaynaklı) alttan seçici olarak etkiler. Bu nedenle klasik olarak vertikal meridyeni koruyan bitemporal hemianopsi görülür.
- Erken bulgular: Her iki gözde üst temporal kadranda görme alanı defekti ile başlar.
- Asimetri: Hemianopsi sıklıkla tam olmayan ve asimetriktir.
- Junction skotom: Kiazma ön köşesinin etkilenmesine bağlı karakteristik bulgu.
- İlerlemiş vakalar: Bası arttıkça çapraz yapmayan lifler de etkilenir ve defekt nazal görme alanına da yayılır.
Fundus ve OCT bulguları
Section titled “Fundus ve OCT bulguları”- Bant atrofisi (band atrophy / bow-tie atrophy): Kronik basıda optik disk yatay kadranı seçici olarak atrofiye olur. Kiazma lezyonlarına özgü bir bulgudur. Papil ödemi nadirdir.
- OCT (Makula retina iç tabakası): Fovea vertikal meridyeninin nazal tarafında seçici incelme. OCT, fundus muayenesine göre hafif optik atrofiyi daha erken tespit edebilir. Tedavi sonrası görsel prognoz tahmininde de faydalıdır.
- OCT (cpRNFL): Temporal ve nazal kadranlarda incelme.
Diğer bulgular
Section titled “Diğer bulgular”- Pupil: İki göz arasında görme alanı defektinde asimetri varsa RAPD (rölatif afferent pupil defekti) pozitif olur.
- Göz hareket bozukluğu: Tümör kavernöz sinüse invaze olursa III, IV ve VI. kraniyal sinir felci ve çift görme oluşur.
- Hipofiz apopleksisinin ciddi komplikasyonları: Nadiren anterior serebral arter basıya uğrar ve serebral enfarktüse yol açar. Sistematik bir derlemede literatürde 47 vaka bildirilmiş olup mortalite %26.8’e ulaşmaktadır 3).
Kiazma optikum, hipofizin hemen üzerinde yer alır. Yukarı doğru büyüyen adenom, kiazmadaki çaprazlaşan lifleri (her iki retinanın nazal yarısından gelen lifler) aşağıdan sıkıştırarak her iki gözde vertikal meridyen sınırlı temporal görme alanı defekti oluşturur. Basıya ek olarak iskeminin de rol oynadığı düşünülmektedir.
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Tümör oluşum mekanizması
Section titled “Tümör oluşum mekanizması”Hipofiz adenomlarının çoğu benign ve tek oluşur. Aşağıdaki genetik faktörler bilinmektedir:
- PTTG (Hipofiz tümörü transformasyon geni): Hormon salgılayan adenomlarda aşırı eksprese edilir.
- AIP gen mutasyonu: İnvaziv GH üreten adenom riskinin artışı ile ilişkilidir.
- MEN1 (Multiple endokrin neoplazi tip 1): Vakaların %3’ü ile ilişkilidir.
Hipofiz apopleksisi için risk faktörleri
Section titled “Hipofiz apopleksisi için risk faktörleri”Hipofiz apopleksisini (tümör içi kanama/infarktüs) tetikleyen çok çeşitli risk faktörleri vardır 2).
| Kategori | Başlıca risk faktörleri |
|---|---|
| Hormonla ilişkili | Gebelik ve doğum sonrası, östrojen tedavisi, GnRH/TRH uyarı testi |
| Kan ve damar | Koagülopati, trombositopeni, antikoagülan tedavi |
| Kan akımı değişiklikleri | Ani kan basıncı yükselmesi (egzersiz), kalp cerrahisi sonrası, spinal anestezi sonrası |
| Diğer | Radyoterapi, diyabet, kafa travması, dopamin agonisti tedavisi |
Gebelikte hipofiz apopleksisi ile ilgili bir derlemede 36 vaka bildirilmiştir ve çoğu gebeliğin ikinci trimesterinde ortaya çıkmıştır. En sık görülen ilk semptom baş ağrısıdır ve vakaların yarısından fazlasında cerrahi gerekmiştir 1).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Görüntüleme Tanısı
Section titled “Görüntüleme Tanısı”- MRG (Birinci Seçenek): T1 ve T2 ağırlıklı görüntülerde beyin parankimi ile izointens olabilir ve kontrastlı MRG yapılmalıdır. Koronal kesitler, kiazma ile anatomik ilişkiyi değerlendirmede özellikle yararlıdır.
- BT: Yardımcı olarak yapılır. Mikroadenomlarda tanı koymak genellikle zordur. Suprasellar sisternde düşük dansiteli alan kaybolur ve hafif yüksek dansiteli bir alan olarak görülür.
Görme Alanı ve Göz Muayenesi
Section titled “Görme Alanı ve Göz Muayenesi”- Görme alanı testi: Vertikal meridyene uyan bitemporal hemianopsiyi saptamak için gereklidir. Düzenli görme alanı testi, hastalık ilerlemesi ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde önemlidir.
- Optik Koherens Tomografi (OCT): Fundus muayenesine göre hafif optik atrofiyi saptamada daha hassastır ve retina iç katmanlarındaki lokal incelmeyi kantitatif olarak değerlendirebilir.
- Ektopik adenom tanısı: 68Ga işaretli somatostatin analogu ve 18F-FDG kombinasyonu ile PET/MRG, tümör lokalizasyonunun ayırt edilmesinde faydalıdır5).
Endokrin Testler
Section titled “Endokrin Testler”Fonksiyonel adenomların değerlendirilmesinde gereklidir.
- Prolaktin (PRL): Normal değerler: erkeklerde 20 ng/mL altı, kadınlarda 25 ng/mL altı. Prolaktinomada 200 ng/mL üzerine (bazen 10.000 üzeri) çıkar. Hipofiz sapı basısına bağlı hafif yükselme (stalk etkisi) ile ayırt edilmelidir.
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”- Tüberkülum sella meningiomu: Hipofiz adenomu genellikle simetrik bitemporal hemianopsi yaparken, tüberkülum sella meningiomu sıklıkla tek taraflı santral skotom veya junctional skotom ile prezente olur. MRG’de dural tail sign karakteristiktir.
- Kraniyofarenjiyom: Kiazmayı yukarıdan sıkıştırdığı için aşağıdan başlayan bitemporal hemianopsiye neden olur.
- Lenfositik hipofizit: Tüm hipofiz bezi büyür ve yukarı doğru dışbükey üçgen şekli alır. Biyopsi dışında ayırt etmek zordur.
- Eğimli disk / optik sinir hipoplazisi: Dikkatli görme alanı testi ile sıklıkla ayırt edilebilir.
5. Standart Tedavi
Section titled “5. Standart Tedavi”Prolaktinoma dışında cerrahi ilk tedavi seçeneğidir.
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”- Hardy ameliyatı (transsfenoidal yaklaşım): Burundan sfenoid sinüs yoluyla hipofiz tümörüne ulaşılır ve tam çıkarılması hedeflenir. Son zamanlarda endoskopik transsfenoidal cerrahi de yaygın olarak yapılmaktadır.
- Kiazma üzerindeki basıncın kalkmasıyla görme keskinliği ve görme alanında iyileşme beklenir. Ancak belirgin optik atrofi gelişmişse görsel prognoz kötüdür.
İlaç Tedavisi
Section titled “İlaç Tedavisi”- Prolaktinoma: Bromokriptin ve kabergolin gibi dopamin agonistlerinin oral kullanımı tedavinin temelidir. Prolaktinomaların %80-90’ında tümör küçülmesi ve hormon normalizasyonu sağlanabilir4).
Radyoterapi
Section titled “Radyoterapi”- Cerrahi sonrası adjuvan tedavi olarak uygulanır. Stereotaktik radyocerrahi (gama bıçağı vb.) de seçeneklerden biridir.
Hipofiz Apopleksisinin Akut Yönetimi
Section titled “Hipofiz Apopleksisinin Akut Yönetimi”Hipofiz apopleksisi acil bir durumdur ve hızlı müdahale gerektirir.
- Kortikosteroid replasmanı: Hemodinamik instabilite veya kortizol eksikliği belirtileri varsa, 100-200 mg hidrokortizon intravenöz bolus, ardından 2-4 mg/saat sürekli infüzyon veya 6 saatte bir 50-100 mg intramüsküler uygulanır2).
- Cerrahi endikasyon: İleri derecede görme azalması, kalıcı veya kötüleşen görme alanı defekti veya bilinç düzeyinde düşüş varsa transsfenoidal cerrahi düşünülür2). Akut dönemde cerrahi tedavi ile çoğu vakada görme alanı bozukluğunda düzelme beklenir.
Yalnızca prolaktinoma bir istisnadır ve tedavinin temeli oral dopamin agonistleridir (bromokriptin, kabergolin). Vakaların %80-90’ında tümör küçülmesi ve hormon normalizasyonu sağlanabilir4). Diğer adenomlarda cerrahi ilk seçenektir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”Tümörün yayılım paterni ve kiazma hasar mekanizması
Section titled “Tümörün yayılım paterni ve kiazma hasar mekanizması”Hipofiz adenomu sella tursika içinde yumuşak, sınırları belirgin bir lezyon olarak oluşur ve büyüdükçe yukarı doğru ilerleyerek optik kiazmayı sıkıştırır. Anterior klinoid proses ve sella tursikada kemik erozyonu, kavernöz sinüs ve sfenoid sinüse yayılım da görülebilir.
Optik kiazma hipofizin hemen üzerinde yer alır. Yukarı doğru büyüyen adenom, çaprazlaşan lifleri (nazal retina kaynaklı) seçici olarak etkileyerek her iki gözde vertikal meridyen sınırlı temporal görme alanı defektine neden olur. Basıya ek olarak iskeminin de rol oynadığı düşünülmektedir. Hipofiz adenomu, internal karotid arterin dural dallarından kan alır ve sistemik dolaşımdan güçlü şekilde etkilenir.
Histolojik özellikler
Section titled “Histolojik özellikler”- Tek tip morfolojik görünüm, yaprak veya kordon şeklinde dizilim.
- Retikülin lif ağı zayıftır, bu da non-neoplastik hipofiz dokusundan ayırt edilmesini sağlar.
- İmmünohistokimyasal boyama ile salgılanan hormon tipi belirlenir.
- Düşük molekül ağırlıklı keratin (LMWK) immün boyaması, yoğun granüllü tip ile seyrek granüllü tipi ayırt etmek için kullanılır.
Hipofiz apopleksisinin mekanizması ve özel durumlar
Section titled “Hipofiz apopleksisinin mekanizması ve özel durumlar”Hipofiz apopleksisi, tümör içinde kanama veya enfarktüs meydana gelmesi ve lezyonun ani olarak şişmesi durumudur. Hipofiz adenomuna özgü kanlanma, tümör içi kanamanın nedenlerinden biridir. Prolaktin üreten tümörler en sık apopleksiye yol açar.
Nelson sendromu, Cushing sendromu tedavisi için bilateral adrenalektomi sonrası, adrenal steroidlerin feedback inhibisyonunun kaybolmasıyla ACTH salgılayan adenomun hızla büyümesi durumudur.
Hipofiz kanserine ilerleme
Section titled “Hipofiz kanserine ilerleme”Hipofiz kanseri tüm vakaların yalnızca %0.1-0.2’sini oluşturur ve çoğunlukla tedaviye dirençli invaziv adenomlardan ilerler. Ki-67 indeksinin zamanla artması göstergelerden biridir4).
Ektopik hipofiz adenomu
Section titled “Ektopik hipofiz adenomu”Rathke kesesinin göç yolu boyunca embriyonik hipofiz hücre kalıntılarından gelişir. Tüm vakaların yaklaşık %0.48’ini oluşturan nadir bir durumdur6). Sık görülen yerler nazofarinks (%66.67) ve ardından suprasellar bölgedir (%25)5, 6).
Mevcut bir hipofiz adenomu içinde kanama veya enfarktüs oluşması ve lezyonun ani olarak şişmesiyle ortaya çıkan acil bir hastalıktır. Ani baş ağrısı, görme azalması, göz hareket bozukluğu ve bilinç bozukluğu görülür. Nadiren anterior serebral arter alanında serebral enfarktüs eşlik eder ve mortalite oranının %26.8’e kadar çıktığı bildirilmiştir3).
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)”Hipofiz apopleksisine eşlik eden serebral enfarktüs
Section titled “Hipofiz apopleksisine eşlik eden serebral enfarktüs”Zoli ve ark. (2023), hipofiz apopleksisine eşlik eden serebral enfarktüs üzerine sistematik bir derleme yapmış ve literatürde 47 vaka toplamıştır. En sık neden, internal karotid arterin parasellar bölümünde kompresyondu ve anterior serebral arter alanında enfarktüs, 10 çalışmada 11 vaka ile özellikle nadirdi. Genel mortalite %26,8’e ulaşmış ve erken transsfenoidal cerrahi ile kan akışının restorasyonunun sonuçları iyileştirmede kritik olduğu sonucuna varılmıştır 3).
Gebelikte Hipofiz Apopleksisi
Section titled “Gebelikte Hipofiz Apopleksisi”Gamito ve ark. (2023), gebelikte hipofiz apopleksisi ile ilgili literatürde 36 vaka toplamıştır. Çoğu gebeliğin ikinci trimesterinde meydana gelmiş ve baş ağrısı en sık görülen ilk semptom olmuştur. Vakaların yarısından fazlasında cerrahi gerekmiş, 3 erken doğum ve 1 anne ölümü bildirilmiştir 1).
COVID-19 Aşısı ve Hipofiz Apopleksisi
Section titled “COVID-19 Aşısı ve Hipofiz Apopleksisi”Aliberti ve ark. (2022), üçüncü doz COVID-19 mRNA aşısı (Moderna) sonrası ertesi gün şiddetli baş ağrısı, bulantı ve çift görme ile başvuran 50 yaşında bir erkek hasta bildirmiştir. MRG, 35×27×39 mm boyutlarında dev bir adenom içinde kanama göstermiştir. İmmünohistokimyasal boyama ile hipofiz dokusunda ilk kez SARS-CoV-2 nükleoprotein tespit edilmiş ve aşı öncesi asemptomatik enfeksiyonun hipofiz vasküler endotelinde devam etmiş olabileceği düşünülmüştür 2).
Hipofiz Karsinomu Tedavi Stratejisi
Section titled “Hipofiz Karsinomu Tedavi Stratejisi”Temozolomid (TMZ), Avrupa Endokrinoloji Derneği (ESE) tarafından hipofiz karsinomu için birinci basamak kemoterapi olarak önerilmektedir.
Dai ve ark. (2021), tedaviye dirençli prolaktinomadan hipofiz karsinomuna ilerleyen bir vaka bildirmiştir. Ki-67 indeksi zamanla %3’ten %10, %20 ve %30’a yükselmiştir. TMZ’ye yanıt oranı %65,2 ve medyan yanıt süresi 30 ay olmasına rağmen, birçok vakada TMZ direnci gelişmiştir. Ki-67, P53, P27 ve telomeraz gibi moleküler belirteçler üzerinde araştırmalar devam etmektedir 4).
Ektopik TSH Üreten Mikroadenom Yönetimi
Section titled “Ektopik TSH Üreten Mikroadenom Yönetimi”Li ve ark. (2021), 10 yaşında bir kız çocuğunda suprasellar ektopik TSH üreten mikroadenom vakası bildirmiştir. 68Ga işaretli somatostatin analogu PET/MRI lokalizasyon tanısında faydalı olmuş ve endoskopik transsfenoidal cerrahi ile postoperatif 4 yıl remisyon sağlanmıştır 5).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Gamito MAPO, Amaral NYB, Rodrigues CF, et al. Pituitary Apoplexy in Pregnancy: What do We Know? Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(5):273-280.
- Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2022;13:1035482.
- Zoli M, Guaraldi F, Rustici A, et al. Bilateral anterior circulation stroke: A rare but threatening consequence of pituitary apoplexy. Neuroradiol J. 2023;36(6):746-751.
- Dai C, Sun B, Guan S, et al. Evolution of a refractory prolactin-secreting pituitary adenoma into a pituitary carcinoma: report of a challenging case and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21:217.
- Li X, Zhao B, Hou B, et al. Case Report and Literature Review: Ectopic Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenoma in the Suprasellar Region. Front Endocrinol. 2021;12:619161.
- Li Y, Zhu JG, Li QQ, et al. Ectopic invasive ACTH-secreting pituitary adenoma mimicking chordoma: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:81.