Sarkoidoz, nonkazeifiye granülomlarla karakterize, nedeni bilinmeyen kronik inflamatuar bir hastalıktır. Akciğer, deri ve göz sık tutulan organlardır, ancak merkezi sinir sistemi (MSS) ve/veya periferik sinir sistemi (PSS) tutulumu Nörosarkoidoz (Neurosarcoidosis; NS) olarak adlandırılır. Diğer organ sarkoidozuna eşlik edebileceği gibi sinir sistemini tek başına da tutabilir.
Japonya’da sarkoidoz nispeten sık görülür ve üveitin en sık nedenidir. Erkeklerde 20’li yaşlarda, kadınlarda ise 20’li yaşlar ve 50-60’lı yaşlar olmak üzere iki pik görülür.
Sarkoidoz hastalarının %5-15’inde nörolojik tutulum görülür4)7). Otopsilerde %25’e kadar nörosarkoidoz bulgusu olduğu bildirilmiştir, bu da gizli vakaların fazla olabileceğini düşündürür. Vakaların yaklaşık %70’inde nörolojik semptomlar hastalığın ilk işaretidir3).
NS’nin belirtileri lezyonun yerine göre çeşitlidir. Tek bir semptomdan çoklu organ tutulumuna kadar geniş bir yelpaze gösterir.
Sistemik ve nonspesifik belirtiler
Kraniyal sinir bozuklukları
Nöro-oftalmolojik belirtiler
Menenjit belirtileri
Omurilik ve periferik sinir belirtileri
Endokrin belirtiler
Vaskülite bağlı semptomlar
Epileptik nöbetler
CNS lezyonlarının ana bulguları
Diffüz leptomeningeal kontrastlanma: Gadolinyumlu MRG’de en sık görülen bulgu.
Kraniyal sinir kontrastlanması: Fasiyal sinir ve optik sinir dahil kraniyal sinirlerin kontrastlanması.
Beyin tümör benzeri lezyonlar: Tek veya çok sayıda. Tümör veya metastaz ile kolayca karıştırılabilir.
Hidrosefali: Hem iletişimli hem de iletişimsiz tip. Olguların %57’sinde görülür2).
Göz bulguları (IWOS kriterleri 6 madde)
Granülomatöz ön üveit: Keratik presipitatlar (koyu yağ damlası görünümü), iris nodülleri.
Açı nodülü veya çadır şeklinde periferik ön sineşi: Karakteristik ön segment bulgusu.
Küme şeklinde vitreus bulanıklığı: Kartopu veya tespih tanesi şeklinde bulanıklıklar.
Retinal perivaskülit: Esas olarak venlerde görülen perivaskülit ve nodüller.
Çok sayıda mum damlası benzeri kororetinal eksüda lekesi: veya fotokoagülasyon skarı benzeri atrofik lezyonlar.
Optik sinir başı granülomu veya koroid granülomu: Optik sinir başında kızarıklık ve şişlik.
Spinal MRG’de 4 patern (PMC11213433)6)
Oküler sarkoidoz için referans oluşturan eşlik eden bulgular: Kornea kuruluğu, episklerit/sklerit, lakrimal bez şişliği, fasiyal sinir felci
Oküler sarkoidoz komplikasyonları: Kistoid makula ödemi, epiretinal membran, sekonder glokom, komplike katarakt
Optik nöropatinin özellikleri: %28’i bilateral ardışık başlangıçlı, %37’sinde optik disk şişliği, %4’ünde perinörit görülür10).
En sık üveit görülür ve donuk endotelyal çökeltiler ve iris nodülleri ile birlikte granülomatöz anterior üveit karakteristiktir. IWOS kriterlerinin 6 maddesinden (granülomatöz anterior üveit, açı nodülü, küresel vitreus bulanıklığı, retinal perivaskülit, mum damlası benzeri kororetinal eksüda lekesi, optik disk/koroid granülomu) 2 veya daha fazlası varlığında oküler sarkoidozdan şüphelenilir. Optik nöropatide %28 bilateral olarak ortaya çıkar10).
NS’nin etyolojisi bilinmemektedir. Th1 hücresel immün yanıtı (tip IV alerji) ile non-kazeifiye granülom oluşumu temel patofizyolojidir. Antijenik uyarana uzun süreli maruziyetin makrofaj ve T hücrelerinin aşırı aktivasyonuna yol açtığı düşünülmektedir. Japonya’da Propionibacterium acnes’in rol oynadığına dair raporlar bulunmaktadır.
NS tanısı, çeşitli klinik bulgular ve test sonuçlarının bir arada değerlendirilmesiyle konur. Kesin tanı için nonkazeifiye granülomun doku doğrulaması gerekir, ancak CNS biyopsisi riskli olduğundan birden fazla tanı kriteri kullanılır.
| Kesinlik Düzeyi | Ana Koşullar |
|---|---|
| Kesin (Definite) | CNS biyopsisinde nonkazeifiye granülom + klinik semptomlar + diğer hastalıkların dışlanması |
| Olası (Probable) | Sistemik sarkoidozun doku kanıtı + CNS inflamasyonunun laboratuvar bulguları |
| Olası (Possible) | Klinik bulgular düşündürmektedir ancak yukarıdaki kriterleri karşılamamaktadır |
Non-kazeifiye granülomun doğrulanması altın standarttır. MSS biyopsisi ideal ancak invaziv olduğundan lenf nodu, deri, konjonktiva veya transbronşiyal akciğer biyopsisi gibi diğer bölgelerden biyopsi düşünülür.
Kesin tanı, CNS biyopsisi ile nonkazeifiye granülomun doku doğrulamasını gerektirir. Ancak invaziv olduğu için, sıklıkla BOS incelemesi (protein yüksekliği, lenfositoz), gadolinyumlu MRG, serum ACE ve sIL-2R, göğüs BT (BHL doğrulaması) gibi testlerin birleştirildiği aşamalı bir tanı yaklaşımı kullanılır. Diğer bölgelerde (lenf nodu, cilt, transbronşiyal akciğer biyopsisi vb.) nonkazeifiye granülom doğrulanırsa, olası (Probable) tanı mümkündür.
Hastalık dalgalı bir seyir gösterdiğinden, hafif vakalarda kendiliğinden iyileşme beklenebilir ve sadece steroid damlalarla takip edilebilir. Şiddetli vakalarda sistemik steroid uygulanır.
Ön segment inflamasyonu
Arka segment inflamasyonu (şiddetli vakalar)
Prednizolon azaltma reçetesine bir örnek aşağıda verilmiştir.
| Süre | Doz |
|---|---|
| 2 hafta | 30 mg/gün |
| 1 ay | 20 mg/gün |
| 1 ay | 15 mg/gün |
| 1 ay | 10 mg/gün |
| 1 ay | 7.5 mg/gün |
| 1 ay | 5 mg/gün |
| 1 ay | 5 mg gün aşırı |
Göz komplikasyonlarının tedavisi
Birinci basamak
Oral kortikosteroid: Hafif-orta şiddetteki vakalarda birinci basamak.
İntravenöz kortikosteroid (pulse): Şiddetli ve steroide dirençli vakalar. Metilprednizolon 1 g x 5 gün → oral prednizolon 1 mg/kg6).
İkinci basamak
Metotreksat (MTX): En sık kullanılan immünosupresif ilaç. Etkisi geç başladığı için steroidle birlikte kullanılır.
Azatioprin, mikofenolat mofetil: MTX’e alternatif veya ek olarak kullanılır.
Üçüncü basamak
İnfliksimab: TNF-α inhibitörü. Serebral vaskülitli vakalarda da kullanılır.
Adalimumab: Ayrıca bir TNF-α inhibitörü. Dirençli vakalarda kullanımı artmaktadır.
Serebral vaskülitli vakalar: Glukokortikoid + MTX/siklofosfamid/infliksimab kombinasyonu ana tedavi stratejisidir7). Sarkoidoz tanısından sonraki 5 yıl içinde serebrovasküler olay hazard oranı 10.06 olup belirgin şekilde yüksektir7).
Epilepsi birlikteliği: Levetirasetam gibi antiepileptik ilaçlar eklenir5).
Hipofiz lezyonuna bağlı panhipopitüitarizmde hidrokortizon, levotiroksin ve desmopressin (diabetes insipidus için) gibi hormon replasmanı gerekir. Sinir hasarı sıklıkla geri dönüşümsüzdür ve ömür boyu replasman gerekebilir4).
Hastalığın şiddetine göre büyük ölçüde değişir. Oküler sarkoidozda tipik olarak prednizolon 30 mg’dan başlanır ve yaklaşık 7 ayda günaşırı 5 mg’a kademeli olarak azaltılır. Şiddetli veya tekrarlayan vakalarda idame dozu (5-10 mg/gün) uzun süre gerekebilir. NS sıklıkla nüks ve remisyon gösterir, uzun süreli takip şarttır.
Th1 hücreleri, IL-2 ve IFN-γ salgılayarak makrofajları harekete geçirir ve aktive eder. Aktive makrofajlar, sitokinler salgılayarak kalıcı granülom oluşumunu sürdürür. Histolojik olarak, epiteloid hücreler ve çok çekirdekli dev hücreler merkezi oluşturur ve çevrede lenfositler, plazma hücreleri ve mast hücreleri birikir. Çok çekirdekli dev hücrelerin içinde bazen asteroid cisimcikler gözlenebilir.
Granülomlar, damar duvarı içinde veya damar çevresinde oluşur. Özellikle küçük perforan arterlerde sık görülür. Sarkoidoz tanısından sonraki 5 yıl içinde serebrovasküler olay hazard oranı 10.06’dır ve serebrovasküler komplikasyon riski belirgin şekilde yüksektir 7).
Enflamatuvar miyelin yıkımı baskındır. Sinir-kas biyopsisinde epinöral granülom ve endonöral infiltrasyon doğrulanır 6).
Meninkslerin granülomatöz skarlaşmasına bağlı BOS yolu tıkanıklığı ve araknoid villusların iltihaplanmasına bağlı BOS emilim bozukluğu oluşur. Hem iletişimli hem de iletişimsiz tipler ortaya çıkabilir 2).
Hipotalamus, hipofiz sapı ve hipofize granülomatöz infiltrasyon, endokrin eksenleri bozar. Şiddetli vakalarda, Na 168 (hipernatremi) ile birlikte santral diabetes insipidus görülebilir 4).
MRG’nin damar duvarı görüntüleme tekniğinin, vaskülitle ilişkili NS tanı doğruluğunu artırması beklenmektedir.
Focke ve ark. (2025) tarafından yapılan sistematik incelemede, NS’li 13 hastanın 9’unda (%69) MRI VWI ile vasküler duvar lezyonları başarıyla tespit edilmiştir7). Bu yöntem, geleneksel gadolinyumlu MRI ile zor görülen vasküler duvar inflamasyonunu görselleştirme potansiyeline sahiptir.
Vaskülit ilişkili NS’nin biyobelirteçleri olarak CSF’de neopterin ve lizozim dikkat çekmektedir.
Focke ve ark. (2025), vaskülit ilişkili NS vakalarında CSF neopterininin %100 vakada yükseldiğini (ortalama 5.2 ng/ml) ve lizozimin %75’inde yükseldiğini (ortalama 4.25 mg/l) bildirmiştir7). Bu belirteçler tanı aracı olarak potansiyele sahiptir.
FDG-PET’ten bağımsız görüntüleme olarak, somatostatin reseptör görüntülemesi ve CXCR4 (aktive makrofajlarda eksprese edilir) hedefli PET görüntülemesi araştırılmaktadır.
Tofasitinib ve barisitinib gibi JAK inhibitörleri, dirençli sarkoidozda uygulama için araştırma aşamasındadır.
Bazı dirençli NS vakalarında semptom iyileşmesi bildirilmiştir, ancak NS’deki rolü şu anda belirsizdir6).
