Retinal arter tıkanıklığı, retinal arterin tıkanmasına bağlı retina iskemisi ve nekrozu sonucu ciddi görme fonksiyon bozukluğuna yol açan bir hastalıktır. Arter tıkanıklığından yaklaşık 100 dakika sonra retinada geri dönüşümsüz değişiklikler başladığından, tedaviye rağmen görme sonucu genellikle kötüdür. Tıkanma yerine göre üç tipe ayrılır:
CRAO
Santral retinal arter tıkanıklığı (Central Retinal Artery Occlusion): Santral retinal arterin tıkanması. En şiddetli tiptir ve görme genellikle el hareketi veya ışık hissi düzeyine düşer.
Görülme sıklığı: Yılda 100.000’de 1, ayaktan hastalarda 10.000’de 18).
BRAO
Dallı Retinal Arter Tıkanıklığı (Branch Retinal Artery Occlusion): Dal tıkanıklığı. Görme prognozu tıkanıklığın yerine göre büyük ölçüde değişir.
Özellik: %80’i sonuçta düzeltilmiş görme keskinliğini 0.5 veya üzerinde korur. Makula hasar görmezse görme azalmaz.
Silioretinal Arter Tıkanıklığı
Silioretinal Arter Tıkanıklığı (Cilioretinal Artery Occlusion): Siliyer arter tıkanıklığı. Kısa arka siliyer arterin bir dalıdır ve tüm gözlerin yaklaşık %32’sinde bulunur. Papillomaküler demet yakınındaki retinayı besler.
Özellik: CRAO’ya eşlik edebilir veya tek başına ortaya çıkabilir.
CRAO ayrıca nonarteritik ve arteritik olarak sınıflandırılır. Nonarteritik CRAO tüm vakaların %90’ından fazlasını oluşturur ve aşağıdaki üç alt tipi vardır:
Arteritik CRAO dev hücreli arterite (GCA) sekonderdir ve CRAO hastalarının yaklaşık %4’ünü oluşturur. Dört tip arasında en kötü prognoza sahiptir ve görme kaybı neredeyse geri döndürülemez. 70 yaş üstü hastalarda görülme olasılığı daha yüksektir ve sıklıkla baş ağrısı, kafa derisi hassasiyeti, çene kladikasyonu, genel halsizlik, kilo kaybı gibi GCA ile ilişkili semptomlar eşlik eder. 50 yaş üstü tüm CRAO hastalarında arteritik CRAO’yu dışlamak en önemli adımdır ve ESR, CRP hızlı ölçümü ve gerekirse temporal arter biyopsisi yapılır. GCA’dan güçlü şüphe duyuluyorsa kesin tanı beklenmeden hemen sistemik steroid tedavisine başlanır 8). Tedavide gecikme karşı gözde körlük riskini artırır.
CRAO insidansı yılda 100.000 kişide yaklaşık 1, ayaktan hasta başına 10.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir. Ortalama başlangıç yaşı 60’lı yaşların başıdır ve insidans yaşla birlikte artar 8). Erkeklerde daha sıktır ve genellikle tek gözde görülür, ancak %1-2’si iki taraflıdır. İki taraflı olgularda dev hücreli arterit düşünülmelidir 8). Japonya’da insidans Batı ülkelerine göre daha düşüktür ve nispeten nadir bir hastalık sayılabilir, ancak çok erken müdahalenin görme prognozunu belirlediği acil bir hastalıktır.
Retina, embriyonik dönemde beyinden farklılaşan bir dokudur ve merkezi sinir sisteminin bir parçası olarak kabul edilir. İnme ile yakın ilişkilidir; 2013 yılında AHA/ASA (Amerikan Kalp Derneği/İnme Derneği) inme tanımını revize ederek retinal iskemiyi açıkça bir MSS (merkezi sinir sistemi) enfarktüsü türü olarak sınıflandırmıştır8). CRAO hastalarının %15-20’si 30 gün içinde inme geçirir ve “göz felci” olarak inme merkezi tarafından acil sistemik değerlendirme önerilir8).
CRAO, inme ile aynı risk faktörlerini (ateroskleroz, atriyal fibrilasyon, emboli vb.) paylaşır ve başlangıçtan sonraki 30 gün içinde inme riski %15-20 gibi yüksektir8). AHA/ASA retinal iskemiyi MSS enfarktüsü olarak tanımlamıştır; CRAO başlangıcından sonra nöroloji ve kardiyoloji ile işbirliği içinde acil sistemik değerlendirme zorunludur.
Ani başlayan ağrısız ciddi görme kaybı en belirgin özelliktir.
CRAO’da başlangıçtan önce tekrarlayan geçici görme kaybı atakları olabilir. Buna amaurosis fugax denir ve inme öncül belirtisi (TIA) olarak önemli bir uyarı işaretidir. Birkaç dakikalık görme kaybından sonra kendiliğinden düzelir, ancak sıklıkla ana atağın habercisidir.
COVID-19 ile ilişkili CRAO’lu 6 yaşında bir kız çocuğunda ani bilateral görme kaybı bildirilmiştir; bu, (nadir de olsa) çocuklarda da görülebileceğini göstermektedir1).
Akut dönemde karakteristik bulgular vardır ancak zamanla değişir. Başlangıçtan sonraki 2 saat içindeki hiperakut dönemde fundus bulguları normaldir veya makulada hafif bulanıklık dışında bir şey görülmez.
COVID-19 ilişkili CRAO’lu 6 yaşındaki bir kız çocuğunda, başlangıçtan 5 ay sonra bile RNFL (retina sinir lifi tabakası) incelmesinin devam ettiği bildirilmiştir1). Kronik dönem OCT’sinde retina incelir ve sadece iç tabakalar değil dış tabakalar da retrograd atrofiye uğrayarak tabakalı yapıyı tanımak zorlaşır.
CRAO’da retina iç tabakasının tamamı iskemik hücresel ödem nedeniyle süt beyazı renkte bulanıklaşır. Ancak fovea sadece retina dış tabakasından oluşur ve koroid kılcal damarlarından beslendiği için bulanıklaşmaz. Çevredeki beyazlıkla kontrast oluşturan koroidin kırmızı renginin belirmesi kiraz kırmızısı lekenin mekanizmasıdır. Detaylı damar anatomisi için “Patofizyoloji” bölümüne bakın.
CRAO’nun ana nedeni embolidir ve tüm vakaların yaklaşık %95’ini oluşturur8). Nedenlerin dağılımı yaş ve altta yatan hastalığa göre değişir.
| Yaş Grubu | Ana Neden | Araştırılması Gereken Durumlar |
|---|---|---|
| 50 yaş ve üzeri | Aterosklerotik emboli/tromboz | Karotis stenozu, atriyal fibrilasyon, hipertansiyon |
| 50 yaş altı | Koagülasyon bozukluğu, PFO, vaskülit | Paradoksal emboli, otoimmün hastalık |
Değiştirilebilir risk faktörleri arasında sigara, hipertansiyon, yüksek BMI, dislipidemi, diyabet, koagülasyon bozuklukları ve kalp hastalıkları (atriyal fibrilasyon dahil) yer alır 8). CRAO hastalarının yaklaşık %60’ı en az bir tanı konmamış vasküler risk faktörüne sahiptir ve en sık dislipidemi görülür. Düşük HDL kolesterol de bağımsız bir risk faktörü olarak bildirilmiştir 8).
Sistemik risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır.
CRAO genellikle fundus bulgularıyla teşhis edilebilir, ancak neden araştırması için sistemik değerlendirme şarttır. CRAO yönetimi üç aşamaya ayrılır: birincisi akut dönemde kan akışının restorasyonu, ikincisi subakut dönemde sekonder komplikasyonların önlenmesi ve üçüncüsü gelecekteki vasküler iskemik olayların sistemik kontrolü ve önlenmesidir.
Her testten elde edilen ana bulgular aşağıda gösterilmiştir.
| Test yöntemi | Ana bulgular |
|---|---|
| OCT | Akut faz: iç tabakada hiperreflektivite ve kalınlaşma → Kronik faz: iç tabakada incelme |
| FA | Dolma gecikmesi, kol-retina sirkülasyon süresi 30 saniyenin üzerinde |
| ERG | a dalgası normal, b dalgası azalmış (negatif tip ERG) |
Akut CRAO’da hasta derhal inme merkezine yönlendirilmeli ve acil sistemik değerlendirme yapılmalıdır8). Semptomatik RAO hastalarında inme riski, semptom başlangıcından 2 hafta önce ile 1 ay sonra arasında en yüksektir8).
Dev hücreli arterit (GCA) kaynaklı arteritik CRAO’nun dışlanması en önemlisidir. GCA ilişkili CRAO, tüm CRAO’ların yaklaşık %4’ünü oluşturur ve en kötü prognoza sahiptir. GCA’dan şüphelenilirse, kesin tanı (temporal arter biyopsisi) beklenmeden hemen sistemik steroid başlanır8). Tedavi edilmezse karşı gözde körlük riski vardır.
CRAO oftalmolojik bir acil durumdur ve görme prognozunu iyileştirmek için hiperakut dönemde hızlı müdahale şarttır. Tedavi, başlangıçtan hemen sonra tercih edilir ve başlangıçtan itibaren 1 gün içindeki vakalarda aktif tedavi uygulanmalıdır.
Arter tıkanıklığından yaklaşık 100 dakika sonra ciddi retina hasarı başlar. Tedavi en iyi başlangıçtan hemen sonra yapılır ve yaklaşık 4 saat akut tedavi için kılavuz olarak kabul edilir6). Başlangıçtan itibaren geçen süre uzadıkça prognoz kötüleşir, ancak 1 gün içindeki vakalarda aktif tedavi uygulanmalıdır. BRAO’da da erken dönemde görme kaybı varsa CRAO ile aynı tedavi yaklaşımı izlenir.
Zokri MF ve ark. (2024) akut RAO vaka serilerinde tedaviye başlama zamanının görme sonucunu belirleyen en önemli faktör olduğunu vurgulamıştır6). Geç başvuru nedeniyle tedavi müdahalesi fırsatı kaybedilen vaka sayısı az değildir.
Semptomlara göre aşağıdaki tedavi yöntemleri kullanılır.
Vazodilatör ilaçlar
Amil nitrit: 0.25 mL’lik bir flakonu kırın, bir örtüye emdirin ve burundan soluyun (tansiyon düşüklüğüne dikkat edin - sigorta kapsamı dışı).
İzosorbit dinitrat dilaltı: Vazodilatasyonu teşvik eder.
Karbojen inhalasyonu: %95 oksijen + %5 CO₂ karışımının solunması. Kan akışını artırır ancak sistemik kan basıncında düşüş riski taşır.
Pentoksifilin: Periferik dolaşımı iyileştirici ilaç. Eritrosit deformabilitesini artırarak retina kan akışını hızlandırır.
İlaç Tedavisi
Diamox enjeksiyonu: Günde bir kez 500 mg intravenöz (sigorta kapsamı dışı). Karbonik anhidraz inhibitörü olarak göz içi basıncını düşürür ve retina arter dilatasyonunu teşvik eder.
Ürokinaz: Başlangıç dozu günde 60.000-240.000 ünite, ardından kademeli olarak azaltılarak yaklaşık 7 gün süreyle uygulanır. Beyin kanaması ve sistemik kanamaya dikkat edin.
Ovalmon tablet: 5 μg × 6 tablet, günde 3 kez yemeklerden sonra. Prostaglandin E₁ türevi olarak periferik kan akışını iyileştirmeyi amaçlar.
Girişimler ve Sistemik Yönetim
Göz masajı: Göz içi basıncını düşürür ve emboliyi perifere taşır. Hemen uygulanabilir bir işlemdir.
Ön kamara parasentezi: Ön kamara sıvısı aspire edilerek göz içi basıncı hızla düşürülür ve arteriyel perfüzyon basıncı göreceli olarak artırılır.
Stellat ganglion bloğu: Göz kan akışını iyileştirmek amacıyla uygulanabilir.
Bununla birlikte, konservatif tedavilerin (göz masajı, ön kamara parasentezi, karbojen inhalasyonu) anlamlı bir etkinliği kanıtlanmamıştır8). Bu girişimler yalnızca semptom başlangıcının çok erken döneminde teorik olarak anlamlıdır, ancak doğal seyirden daha iyi bir prognoz sağladığına dair kesin kanıt yoktur.
Akut CRAO’da, hastanın acilen bir inme merkezine sevk edilmesi ve ‘Göz inme protokolü’ne göre değerlendirilip tedavi edilmesi önerilmektedir8). İnme merkezlerinde CRAO, iskemik inme ile eşdeğer bir acil durum olarak ele alınmakta ve tPA uygulama endikasyonu, sistemik vasküler değerlendirme ve sekonder profilaksi tek bir merkezde yönetilmektedir.
Semptomlara göre aşağıdakiler uygun şekilde kullanılır.
İntra-arteriyel 300.000 ünite ürokinaz uygulaması ile görme keskinliğinin 20/2000’den 20/33.3’e dramatik şekilde düzeldiği bir vaka bildirilmiştir4).
CRAO’da spontan görme iyileşme oranı yaklaşık %18 iken, erken trombolitik tedavi ile bu oran %40 civarına yükselmektedir. Bununla birlikte, EAGLE çalışmasında (RCT) intra-arteriyel (IA) tPA, konservatif tedaviye kıyasla görme iyileşmesinde anlamlı fark göstermemiş ve intrakraniyal kanama (ICH) güvenlik endişeleri dile getirilmiştir7). Mevcut durumda, CRAO’da intra-arteriyel ve intravenöz fibrinolitik tedavi için kanıtlar yetersiz kabul edilmektedir8).
Arteritik CRAO’dan şüpheleniliyorsa, kesin tanı beklenmeden derhal sistemik steroid tedavisine başlanmalıdır. Tedavide gecikme, karşı gözde körlük riski taşır8).
Bazı küçük retrospektif çalışmalar hafif etkiler olduğunu düşündürmekle birlikte, Cochrane incelemesi kanıtların belirsiz olduğu sonucuna varmıştır8).
CRAO sonrası subakut dönemde, reperfüzyon yetmezliğine bağlı kronik retinal iskemi gözde neovaskülarizasyona yol açabilir. Neovaskülarizasyon prevalansı %2.5-31.6 olarak rapor edilmiştir ve neovaskülarizasyonun gözlenmesine kadar geçen ortalama süre 8.5 haftadır. CRAO’lu hastaların %18’inde iris neovaskülarizasyonu geliştiği bildirilmiştir ve semptom başlangıcından sonra yaklaşık 4 ay boyunca düzenli göz muayeneleri önemlidir. İris veya retina neovaskülarizasyonu geliştiğinde panretinal fotokoagülasyon (PRP) endikedir 8).
CRAO hastaları sistemik iskemik olay riski altındadır ve uzun dönem komplikasyonların önlenmesi için dahiliye uzmanı, inme uzmanı ve kardiyolog ile işbirliği önemlidir. CRAO hastalarının yaklaşık %60’ında en az bir tanı konmamış vasküler risk faktörü bulunur ve CRAO başlangıcı, sistemik tarama ve ikincil korumanın ilk adımı için bir fırsattır.
CRAO’da görme prognozu kötüdür ve sıklıkla parmak sayma veya daha altına düşer. Tedavisiz görme fonksiyonunun düzelme olasılığı sadece yaklaşık %18’dir. İlk başvuruda %61’inde görme keskinliği 20/400 veya altındadır 8). Retinal bulanıklık semptom başlangıcından 4-6 hafta sonra kaybolur ve retina rengi normale döner, ancak erken tedavi etkili olmadıkça görme fonksiyonu düzelmez. Semptom başlangıcından 4-10 hafta sonra neovasküler glokom gelişebilir.
Öte yandan, silioretinal arterin korunduğu CRAO’da, silioretinal arterin perfüzyon alanı korunduğu için merkezi görme korunabilir. Geçici CRAO’da tıkanıklık kendiliğinden çözüldüğü için görsel prognoz en iyisidir. BRAO’da %80’i sonunda düzeltilmiş görme keskinliğini 0.5 veya üzerinde korur, ancak makulaya giden dal tıkanırsa görme prognozu kötüdür.
CRAO sonrası reperfüzyon yetmezliğine bağlı komplikasyonlara da dikkat edilmelidir. İris neovaskülarizasyonu CRAO’lu hastaların yaklaşık %18’inde görülür ve semptom başlangıcından 4-10 hafta sonra neovasküler glokoma ilerleyebilir. Neovaskülarizasyon geliştiğinde, panretinal fotokoagülasyon (PRP) hızla uygulanmalıdır 8).
Retinadaki geri dönüşümsüz hasar tıkanıklıktan yaklaşık 100 dakika sonra başlar. Semptom başlangıcından sonraki 1 gün içinde agresif tedavi önerilir, ancak tedavi ne kadar erken başlarsa prognoz o kadar iyidir. İntravenöz tPA uygulaması için endikasyon semptom başlangıcından itibaren 4.5 saat içindedir8). Her durumda, ‘göz felci’ olarak inme merkezine acil başvuru esastır.
Oftalmik arterin (internal karotid arterin ilk dalı) dalı olan santral retinal arter, optik diskten retinaya girer ve retinanın iç 2/3’ünü (sinir lifi tabakasından internal granüler tabakaya kadar) oksijen ve besinle besler. Retinanın dış tabakasındaki fotoreseptörler koroidal damarlardan beslendiği için, CRAO’da dış tabaka nispeten korunur.
Kısa posterior siliyer arterin dalı olan silioretinal arter, tüm gözlerin yaklaşık %32’sinde bulunur ve papilomaküler demet yakınındaki retinayı besler. Silioretinal arter, oftalmik arterin santral retinal artere dönüşmesinden önce ayrıldığı için, CRAO’da tıkanıklıktan etkilenmez. Bu nedenle, bu arter korunursa foveal görme korunabilir.
Kiraz kırmızısı lekenin oluşum mekanizması aşağıdaki gibidir. CRAO’da, retina arteri tarafından beslenen retina iç tabakası akut iskemi nedeniyle hücresel şişme (intraselüler ödem) ve iskemik nekroza uğrar ve özellikle arka kutupta süt beyazı bir bulanıklık oluşur. Bu bulanıklık, normal retina ödeminden (ekstraselüler ödem) farklı bir mekanizmaya sahiptir. Normal retina ödeminde, ekstraselüler sıvı birikimi nedeniyle OCT’de retina hiporeflektif iken, CRAO’da iskemik intraselüler ödem (hücresel şişme) retina iç tabakasında hiperreflektiviteye neden olur. OCT’de retina iç tabakası kalınlaşmış ve yüksek yoğunlukta görülür.
Fovea sadece retina dış tabakasından oluşur ve koroid tarafından beslendiği için bulanıklık oluşturmaz. Foveada iç tabaka (gangliyon hücre tabakası, iç pleksiform tabaka, iç granüler tabaka) neredeyse yoktur ve sadece dış tabaka (fotoreseptör tabakası) bulunur. Bu nedenle, çevredeki süt beyazı bulanıklık içinde normal kırmızı renk (koroid kapillerlerinin rengi) belirginleşir. Kiraz kırmızısı lekenin oluşum nedeni budur.
Oftalmik arter tıkanıklığında (OAO), oftalmik arterin ana gövdesi tıkandığı için hem retina dolaşımı hem de koroid dolaşımı bozulur. Koroid iskemisi nedeniyle kiraz kırmızısı leke oluşmaz 8).
CRAO’nun en yaygın nedeni tromboembolizmdir ve tıkanıklık, retina santral arterinin lümeninin en dar olduğu yerde (optik sinirin dural kılıfını deldiği yer) meydana gelir. Emboli, karotis veya kalpteki plaklardan kaynaklanır.
Retina gangliyon hücreleri iskemiye karşı son derece hassastır ve kan akışının kesilmesinden sonraki dakikalar içinde fonksiyon bozukluğu başlar. Geri dönüşümsüz hasar yaklaşık 100-105 dakikadan itibaren oluşur 8). Bu, bu hastalığın aciliyetinin temelidir.
İskemi süresine bağlı doku değişiklikleri aşağıdaki gibidir:
Kronik hipertansiyon durumunda geri dönüşümsüz değişikliklerin oluşmasına kadar geçen sürenin maksimum 240 dakikaya uzadığı bildirilmiştir6).
COVID-19 ile ilişkili CRAO’lu 6 yaşındaki bir kız çocuğunda, düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) 100 mg/kg ve metilprednizolon 30 mg/kg kullanılmış ve başlangıçtan 5 ay sonraki takipte RNFL incelmesinin devam ettiği görülmüştür1).
Sano ve ark. (2025), Tokushima Kızılhaç Hastanesi’nde, semptom başlangıcından itibaren 24 saat içinde başvuran CRAO hastalarında erken PGE₁ uygulamasının etkisini retrospektif olarak incelemiştir9). PGE₁ grubuna (n=4), 250 mL serum fizyolojik içinde 40 μg alprostadil alfadeks, 125 mL/saat hızında günde iki kez (80 μg/gün) 5 gün boyunca intravenöz olarak uygulanmıştır. Ardından limaprost alfadeks 10 μg günde üç kez (30 μg/gün) 1 aydan uzun süre oral olarak verilmiştir. Geleneksel tedavi grubuyla (n=6) karşılaştırıldığında, 1. aydaki en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) PGE₁ grubunda anlamlı olarak daha iyiydi. PGE₁ grubunda, başlangıçtaki maksimum retina kalınlığı (MRT) 1. aydaki BCVA ile negatif korelasyon gösterdi. Her iki grupta da advers olay gözlenmemiştir9).
PGE₁’nin vazodilatasyon etkisine ek olarak, oksidatif stres ve inflamasyonu azaltarak nöroprotektif etkisi olduğu düşünülmektedir. Örneklem büyüklüğü küçüktür ve prospektif bir RCT gereklidir, ancak mevcut tedavilerin kesin etkinliğinin gösterilemediği bir durumda bu bulgu dikkat çekicidir.
CRAO, inmenin eşdeğeri olarak kabul edilmekte ve inme merkezinin oftalmoloji ile işbirliği içinde akut değerlendirme ve tedavi yaptığı “Eye stroke protokolü”nün yaygınlaşması ilerlemektedir8). Bu protokolün, tPA uygulama oranını artırması ve inmenin erken tespiti ile ikincil korunmaya katkıda bulunması beklenmektedir.
Seçici oftalmik arter içine ürokinaz/tPA enjeksiyonu bazı merkezlerde uygulanmaktadır, ancak randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen kanıtlar sınırlıdır. EAGLE çalışmasında, IA tPA konservatif tedaviye kıyasla görme iyileşmesinde anlamlı fark göstermemiş ve intrakraniyal kanama (ICH) güvenlik endişeleri dile getirilmiştir7).
CRAO vakalarında intraarteriyel 300.000 ünite ürokinaz uygulaması, 20/2000’den 20/33.3’e dramatik bir görme iyileşmesi sağlamıştır4). Öte yandan, IA tPA vasküler diseksiyon ve intrakraniyal kanama riski taşır7); vaka birikimi ve uygunluk kriterlerinin belirlenmesi gelecekteki zorluklardır.
İntraaortik balon pompasını dışarıdan taklit ederek diyastol sırasında bacakları sıkıştırarak oküler perfüzyon basıncını artıran non-invaziv bir tedavi yöntemidir.
HA enjeksiyonu sonrası RAO vakasında, PFO’lu 40 yaşında bir kadına ECP uygulanmış ve görme CF 30 cm’den 20/133’e iyileşmiştir2). Ancak ECP’nin RAO için kanıtı vaka raporları ve küçük ölçekli çalışmalarla sınırlıdır.
Genç CRAO’da PFO neden olarak belirlendiğinde, paradoksal emboliyi önlemek için perkütan PFO kapatma düşünülür.
Wieder MS ve ark. (2021), 7 PFO’lu CRAO vakasının literatür incelemesinde, uygun antikoagülan/antiplatelet tedavi veya PFO kapatmanın önerildiği sonucuna varmıştır3). Ancak CRAO’ya özgü PFO kapatma randomize çalışması yapılmamıştır.
PGE₁ Tedavisi
Japonya kaynaklı rapor: CRAO’da PGE₁ (alprostadil 80 μg/gün × 5 gün IV → limaprost 30 μg/gün oral) ile 1 ay sonra BCVA anlamlı iyileşme göstermiştir9).
Mekanizma: Vazodilatasyon + nöroproteksiyon (oksidatif stres ve inflamasyonu azaltma). Yan etki yok.
tPA'nın Mevcut Durumu
EAGLE çalışması: IA tPA, konservatif tedaviye kıyasla görme iyileşmesinde etkisiz olup ICH riski taşır7).
IV tPA: Semptom başlangıcından itibaren 4.5 saat içinde sonuçları iyileştirme potansiyeli (meta-analiz) ancak RCT kanıtı yetersiz8).
