MOG antikor ilişkili hastalık (MOGAD: Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease), miyelin oligodendrosit glikoproteinine (MOG) karşı IgG otoantikorlarının varlığı ile karakterize, merkezi sinir sistemi (MSS) demiyelinizan hastalığıdır. Multipl skleroz (MS) ve akvaporin-4 (AQP4) antikor pozitif NMOSD’den (nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu) farklı patofizyoloji, klinik seyir ve prognoza sahip bağımsız bir hastalık birimi olarak kabul edilir ve 2023 yılında uluslararası tanı kriterleri oluşturulmuştur 4). Atipik optik nöritin ayırıcı tanısında “anti-MOG antikor pozitif optik nörit” bilinmektedir.
MOGAD’ın küresel yıllık insidansı milyonda yaklaşık 1.6-4.8 kişi, prevalansı ise 100.000’de 1.3-2.5 kişi olarak tahmin edilmektedir 1). Başlangıç yaşı bimodal dağılım gösterir; çocuklarda 5-10 yaş ve erişkinlerde 20-45 yaş arasında pik yapar. Genel başlangıç yaş ortancası 20-30 yıldır.
11 yaş altı çocuklarda akut demiyelinizan sendromların yaklaşık %50’si MOGAD’a bağlıdır 1). Erişkinlerde en sık ilk belirti optik nörittir (%30-60), bunu transvers miyelit (%10-25) takip eder. 11 yaş altı çocuklarda akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) ilk atakların yaklaşık %45’ini oluşturur. Hollanda’da yapılan bir çalışmada, MOG-pozitif akut demiyelinizan sendrom insidansı çocuklarda 100.000’de 0.31 iken erişkinlerde 0.13 olup, çocuklarda daha sık görülmektedir.
Cinsiyet dağılımı kadın/erkek oranı yaklaşık 1:1 olup, AQP4 antikor pozitif NMOSD’de görülen güçlü kadın baskınlığının (K/E 7-9:1) aksinedir.
İlk MOG-IgG çalışmaları, Western blot ve ELISA’nın teknik sınırlamaları nedeniyle zorluydu. Canlı hücre bazlı testin (live CBA) ortaya çıkmasıyla, klinik olarak anlamlı MOG-IgG tespiti mümkün hale geldi ve MS ile AQP4-pozitif NMOSD’den bağımsız bir hastalık varlığı olarak kabul edildi.
Hedef antijen, patofizyoloji, cinsiyet dağılımı, steroid yanıtı ve prognoz açısından tamamen farklı, bağımsız bir hastalıktır. MOGAD, MOG’u hedef alan bir oligodendrosit hastalığıdır; AQP4-pozitif NMOSD, AQP4’ü hedef alan bir astrosit hastalığıdır; MS ise CD8-pozitif T hücre baskın bir demiyelinizan hastalıktır. MOGAD’da cinsiyet farkı neredeyse yoktur (1:1), steroid yanıtı yüksektir ve görme prognozu AQP4-pozitif NMOSD’den daha iyidir.
MOGAD’ın klinik tablosu başlangıç yaşına göre büyük ölçüde değişir.
ADEM tipi (11 yaş altında sık)
Sık görülen yaş: Esas olarak 11 yaş altı. Tüm pediatrik MOGAD’ın %40-50’si.
Ana belirtiler: Ateşle açıklanamayan bilinç değişikliği veya davranış değişikliği. Ensefalopati belirtileri hafif olabilir ve davranış değişikliği olarak ortaya çıkabilir.
MRG bulguları: Bilateral, sınırları belirsiz T2 hiperintens lezyonlar (2 cm’den büyük). Derin beyaz cevher ve gri cevheri (talamus, bazal ganglionlar) tutan birleşik lezyonlar.
Optik nörit tipi (11 yaş üstü ve yetişkinler)
Sık görülen yaş: 11 yaş üstü ve yetişkinler. Yetişkin MOGAD’ın %30-60’ı.
Ana belirtiler: Akut görme azalması, göz hareketiyle ağrı (%73-92), baş ağrısı, bilateral tutulum (%31-84).
Fundus bulguları: Optik disk ödemi %45-92 (çocuklarda %75-86). Orta-şiddetli disk ödemi ve buna eşlik edebilen peripapiller kanama.
Miyelit tipi (tüm yaşlar)
Sıklık: Erişkinlerde %20-40, çocuklarda %15-20.
Karakteristik bulgular: LETM (3 veya daha fazla vertebrayı tutan T2 hiperintensitesi) yaklaşık %70. H işareti (aksiyel kesitte H şeklinde gri cevher sınırlı T2 hiperintensitesi) çocuklarda %100, erişkinlerde %12.5 ile belirgin yaş farkı 2).
Konus medullaris lezyonu: MOGAD için yüksek özgüllük. Kontrastlanma yaklaşık %50’de görülür.
Subjektif belirtiler:
Klinik bulgular:
Aşağıda ana hastalıklarla klinik karşılaştırma gösterilmiştir.
| Özellik | MOG-ON | AQP4-ON | MS-ON |
|---|---|---|---|
| Bilateralite | %31-84 | %13-82 | Son derece nadir |
| Papil ödemi | %45-92 | %7-52 | %11-14 |
| Göz ağrısı | %73-92 | %28-50 | %10-46 |
| Cinsiyet oranı (K:E) | 1:1 | 7-9:1 | 3:1 |
| Lezyon yeri | Ön (orbita içi) | Arka (kanal içi ve kafa içi) | Ön-orta |
| Optik sinir çevresi iltihabı | Sık | Nadir | Bildirilmemiş |
| Görme prognozu | İyi (20/30 - 20/25) | Kötü (parmak sayma düzeyi) | İyi |
Her iki hastalık da optik disk ödemi ile prezente olabilir ve klinik olarak örtüşebilir. NAION ağrısızdır, 50 yaş üstünde görülür ve uyku apnesi gibi vasküler risk faktörleri vardır; MOG-ON ise sıklıkla göz hareketleriyle ağrı ve genç yaşta ortaya çıkar. Anti-MOG antikor testi ayırıcı tanıda faydalıdır.
MOG, CNS miyelininin en dış tabakasında ve oligodendrosit yüzeyinde eksprese edilen küçük bir transmembran proteinidir. Bağışıklık sistemine açık bir konumda olduğu için otoantikorlar için kolay bir hedeftir. MOG-IgG antikorları bu proteini hedef alarak kompleman aktivasyonu ve hücre hasarı yoluyla demiyelinizasyona neden olur 1).
Periferik dolaşımda immün toleransın bozulması, kendine reaktif lenfositlerin aktivasyonuna ve bağışıklık hücrelerinin MSS’ye geçişine yol açar. Enfeksiyonlar ve aşılar, bystander aktivasyonu veya moleküler taklit (molecular mimicry) yoluyla otoimmün kaskadı tetikleyebilir.
Doğum sonrası dönemde MOGAD başlangıcı ve nüks riski artabilir. 47 olguluk literatür taramasında 21 olgu doğum sonrası tanı almış olup, gebelikteki immün baskılanmadan rebound olası mekanizma olarak öne sürülmüştür 9).
Bystander aktivasyonu ve moleküler taklit yoluyla enfeksiyon ve aşılama, otoimmün kaskadı tetikleyebilir. COVID-19 enfeksiyonu sonrası veya SARS-CoV-2 mRNA aşısı sonrası gelişen vakalar bildirilmiştir ve her ikisi de steroid tedavisine iyi yanıt vermiştir8, 10).
Uygun klinik tablo gösteren hastaların serumunda hücre bazlı test (CBA) ile MOG-IgG pozitifliği kesin tanı için gereklidir.
Atipik optik nörit ayırıcı tanısı için aşağıdaki 5 kriter vardır. Bunlardan biri varsa, anti-AQP4 ve anti-MOG antikor testlerini içeren ileri inceleme önerilir.
Bilateral ON, tekrarlayan ON ve optik disk ödemi olan tüm vakalarda anti-MOG antikor testi yapılarak tüm MOG-ON vakaları tespit edilebilir ve ON vakalarının sadece %50’sinde test yapılması yeterlidir.
Banwell ve ark. 2023 (Lancet Neurology) tarafından yayınlanan uluslararası tanı kriterleri4) aşağıdaki iki aşamadan oluşur.
Kesin tanı: Tipik klinik bulgulardan biri (optik nörit, miyelit, ADEM, beyin sapı/serebellar bulgular, kortikal ensefalit, tek/çok odaklı beyin lezyonu) + CBA titresi ≥1:100 veya canlı CBA pozitifliği
Destekleyici tanı (titresi belirsiz, düşük titrede veya yalnızca BOS’ta pozitif): Bir veya daha fazla destekleyici klinik/MRI bulgusu gerekir
| Fenotip | Destekleyici klinik/MRI bulguları |
|---|---|
| Optik nörit | Bilateral eşzamanlı, uzunlamasına optik sinir tutulumu (>%50), optik sinir kılıfı çevresinde kontrastlanma, optik disk ödemi |
| Miyelit | LETM, santral omurilik lezyonu/H işareti, konus lezyonu |
| Beyin/beyin sapı/serebellar semptomlar | Sınırları belirsiz T2 hiperintensitesi, derin gri cevher lezyonları, pons/serebellar pedinkül/medulla oblongata’da T2 hiperintensitesi, kortikal lezyonlar ± leptomeningeal kontrastlanma |
Tanı kriterlerinin doğrulama verileri (Varley ve ark. 2024, 539 vaka) 2)
| Gösterge | Çocuklar (135 vaka) | Yetişkinler (404 vaka) | Toplam |
|---|---|---|---|
| Duyarlılık | %100 | %91.9 | %96.5 |
| Özgüllük | 98.8% | 98.9% | 98.9% |
| PPV | 98% | 89.4% | 94.3% |
| NPV | 100% | 99.2% | 99.3% |
| Doğruluk | 99.2% | 98.3% | 98.5% |
Tek başına MOG-Ab testi ile karşılaştırıldığında, 2023 tanı kriterleri erişkinlerde özgüllüğü anlamlı şekilde iyileştirmektedir (%98,9’a karşı %95,6, p=0,0005). Çocuklarda erişkinlere göre daha fazla destekleyici bulgu vardır (p=0,0011) 2).
Hastalık kontrol grubunun %1-2’sinde yalancı pozitiflik vardır. Farklı testler arasında sınırda pozitiflik uyumu sadece %33’tür. Testi yalnızca yüksek ön olasılığı olan vakalarla sınırlamak ve klinik bulgularla tutarlılığı doğrulamak önemlidir. MOGAD şüphesi varsa, kantitatif veri sağlayabilen CBA yöntemiyle yeniden test yapılmalıdır.
Birinci seçenek: Metilprednizolon intravenöz (IVMP)
MOGAD yüksek derecede steroid duyarlılığı gösterir. Akut dönemde hemen hemen tüm vakalarda IVMP kullanılır.
İkinci seçenek: IVMP’ye dirençli durumlarda
Tedaviye Başlama Zamanı
Yaklaşık %50’si tek fazlı seyir izlediğinden, idame tedavisi genellikle ikinci klinik olaydan sonra başlatılır. İlk atak şiddetliyse ve kalıcı hasar varsa, istisnai olarak ilk ataktan itibaren düşünülür3).
Oral Steroid
Steroid duyarlılığı yüksek olmakla birlikte, steroid bağımlılığı da yüksektir ve bu durum yönetimi karmaşık hale getirir.
İmmünsüpresifler (Steroid Koruyucu)
İdame IVIG
Büyük uluslararası retrospektif bir çalışma, yıllık nüks oranında anlamlı bir azalma olduğunu göstermiştir1). Doz-yanıt ilişkisi olarak, 4 haftada bir 1 g/kg veya daha yüksek doz uygulaması nüksü anlamlı şekilde azaltır.
Nüks oranını azaltır, ancak B hücrelerinin ortadan kaldırılmasına rağmen bazı vakalarda nüks görülür. Bir meta-analizde (19 çalışma), AQP4 pozitif NMOSD’ye kıyasla MOGAD’de yıllık nüks oranındaki azalma anlamlı derecede daha küçüktü ve biyolojik etkinliğin MOGAD’de sınırlı olduğu düşünülmektedir1).
Tosilizumab (IL-6 reseptör antikoru)
29 aya kadar nüks önleme etkisi bildirilmiştir (endikasyon dışı kullanım). IL-6 reseptör inhibitörleri, MOGAD’de idame tedavisi olarak klinik olarak tercih edilme eğilimindedir3).
MS tedavi ilaçları hakkında
MS için hastalık modifiye edici ilaçlar MOGAD’de etkisizdir ve AQP4 pozitif NMOSD’de olduğu gibi hastalığı kötüleştirebilir.
Pediatrik nöroloji, göz hastalıkları, rehabilitasyon ve psikoloji uzmanlarından oluşan multidisipliner bir ekip tarafından yönetim önerilir. Büyüme-gelişme, eğitim desteği, psikolojik sağlık, görme terapisi ve aile yüküne dikkat edilmesi önemlidir.
Akut dönem IVMP sonrası oral prednizolona geçilir ve kademeli olarak azaltılır. Avrupa Pediatrik MOG Konsorsiyumu, toplam azaltma süresinin en az 3 ay olmasını önermektedir; aksi takdirde nüks riski artar. 6 ay boyunca yeterli dozda tutulduğunda %95’inde bir yıldan uzun süre nüks görülmez. Çocuklarda uzun dönem yan etkiler de göz önünde bulundurularak hekimle karar verilir.
MOG, CNS miyelin kılıfının en dış tabakasında ve oligodendrosit yüzeyinde eksprese edilen küçük bir transmembran proteinidir. MOGAD, oligodendrogliyopati olup, AQP4 antikor pozitif NMOSD’nin astrositopatisinden ve MS’in CD8 pozitif T hücre baskın demiyelinizan hastalığından temel olarak farklıdır 3).
MOG retinada eksprese edilmez. Retinal ganglion hücre dejenerasyonu için glutamat toksisitesi gibi başka mekanizmalar varsayılmaktadır.
Değişken granülosit infiltrasyonu, MOG içeren makrofajlar, kompleman ve Ig birikimi, değişken oligodendrosit ve akson yıkımı ve astrogliyozis görülür 1). Prekürsör oligodendrositler aktif remiyelinizasyon olmaksızın bulunabilir.
Aşağıda MOGAD ve AQP4 pozitif NMOSD’nin patofizyolojik karşılaştırması gösterilmiştir.
| Öğe | MOGAD | AQP4-pozitif NMOSD |
|---|---|---|
| Hedef antijen | MOG | AQP4 |
| Hedef hücre | Oligodendrosit | Astrosit |
| Kompleman aktivasyonu | Var (zayıf) | Var (güçlü) |
| Başlıca infiltrasyon hücreleri | CD4+ T hücreleri ve makrofajlar | Granülositler |
| İntratekal antikor üretimi | Var | Yok |
| GFAP biyobelirteci | Normal | Yüksek |
| Sinir hasarının şiddeti | Nispeten hafif | Şiddetli |
H işareti (omurilik aksiyel kesitinde H şeklinde gri madde sınırlı T2 hiperintensitesi) MOGAD hastalarının %30-50’sinde görülür. AQP4 pozitif NMOSD’de sıklığı düşüktür ve MS’de görülmez, bu nedenle MOGAD için yüksek özgüllüğe sahip bir görüntüleme bulgusu olarak kabul edilir11). Miyelit tipinde çocuklarda %100’e karşı erişkinlerde %12,5 gibi belirgin yaş farkı, MOG ekspresyon dağılımının yaşa bağımlılığı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Varley ve ark. (2024), MOG-Ab testi yapılan 1879 hastadan 539’unu (135 çocuk, 404 yetişkin) retrospektif olarak değerlendirdi2). Çocuklarda yetişkinlere göre daha fazla destekleyici bulgu vardı (p=0.0011) ve miyelit tipinde H işareti çocuklarda %100’e karşı yetişkinlerde %12.5 ile belirgin fark gösterdi. Tekrarlayan hastalıkta destekleyici bulgular takipte arttı (ortanca 2’den 3.5’e, p=0.03). Beş yalancı pozitif vakanın tamamı sonunda MS tanısı aldı (OCB pozitif, MS tipik beyin MRG).
Heroor ve ark. (2024), MOG-ON’lu 25 yaşında bir kadında PAMM (parafoveal akut orta makülopati) komplikasyonu olan bir olgu bildirdi 7). IVMP 1 g × 5 gün ile 1 ay sonra tam iyileşme görüldü. Optik sinir çevresi iltihabına bağlı ödemin yüzeyel kapiller pleksusta kan akımı azalmasına neden olabileceği düşünülmektedir.
COVID-19 sonrası MOGAD’da geçici MOG-IgG pozitifleşmesi paterni öne sürülmüştür 10). Aşı ilişkili MOGAD’da, mRNA aşısının kan-beyin bariyerini bozması ve otoantikor üretimi olasılığı tartışılmaktadır 8). 47 olguluk literatür taramasında 21 olgu postpartum dönemde tanı almış olup, postpartum dönemde başlangıç ve nüks riskinin arttığı düşünülmektedir 9).
Çocuklarda %75-96 oranında tam iyileşme görülür ve erişkinlere göre daha iyi prognoz beklenir. Ancak tekrarlayan veya multifazik seyir izlendiğinde tam iyileşme oranı %31-50’ye düşer. 5 yılı aşkın uzun dönem takipte nüks oranının %70’e ulaştığı bildirilmiştir, bu nedenle uzun süreli takip ve idame tedavisinin sürdürülmesi önemlidir.
