Hypophysenadenom

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Das Hypophysenadenom ist die häufigste Ursache einer Chiasma-kompression bei Erwachsenen und macht 12–15 % der intrakraniellen Tumoren aus.
Ein nach oben wachsender Tumor schädigt die Fasern des Chiasma opticum und führt typischerweise zu einer bitemporalen Hemianopsie.
Chronische Kompression des Sehnervs verursacht im Augenhintergrund eine bow-tie-Atrophie (bandförmige Optikusatrophie).
Mit Ausnahme von Prolaktinomen ist die Operation (transsphenoidaler Zugang) die Therapie der ersten Wahl.
Die Hypophysenapoplexie ist ein Notfall durch Tumorblutung und erfordert bei akuten Kopfschmerzen und Sehverschlechterung sofortiges Handeln.
Durch therapeutische Intervention vor Eintreten der Optikusatrophie kann eine Erholung der Sehfunktion erwartet werden.
Frühdiagnose und -behandlung führen zu einer guten Prognose, während eine verzögerte Diagnose mit fortschreitender Optikusatrophie eine schlechte Sehprognose zur Folge hat.

1. Was ist ein Hypophysenadenom?

Das Hypophysenadenom ist ein gutartiger Tumor, der aus den Drüsenzellen des Hypophysenvorderlappens entsteht. Es ist die häufigste Ursache einer Chiasma-kompression bei Erwachsenen und der häufigste Tumor der Sellaregion.

Es macht 12–15 % der symptomatischen intrakraniellen Tumoren aus. Einschließlich Autopsie- und Bildgebungsstudien haben bis zu 25 % der Bevölkerung ein Hypophysenadenom, die meisten sind jedoch Zufallsbefunde und asymptomatisch, mit einer durchschnittlichen Inzidenz von 16,7 % (Autopsie 14,4 %, Bildgebung 22,5 %). Laut der japanischen Hirntumor-Nationalerhebung macht es etwa 18 % der primären Hirntumoren aus. 3 % der Fälle sind mit MEN1 assoziiert. Ektope Hypophysenadenome (EPA) machen etwa 0,48 % aller Fälle aus ⁶⁾.

Die Klassifikation nach Größe und nach Hormonaktivität ist klinisch wichtig.

Die Häufigkeitsverteilung in Japan ist unten dargestellt.

Art des Adenoms	Anteil (Richtwert)
Hormoninaktives Adenom	Etwa 50 % (häufigste)
Prolaktin-produzierendes Adenom	Etwa 25 %
GH-produzierendes Adenom	Etwa 20 %
Sonstige (ACTH-, TSH-, LH/FSH-produzierend)	Rest

Die WHO-Klassifikation von 2017 übernahm eine Einteilung basierend auf der Zelllinie (Master-Transkriptionsfaktoren wie Pit-1, Tpit). Der Begriff „atypisches Adenom“ wird nicht mehr empfohlen. Hypophysenkarzinome sind auf solche mit Metastasen beschränkt und machen weniger als 1 % aller Fälle aus.

Q Wie häufig sind Hypophysenadenome?

Autopsie- und Bildgebungsstudien zufolge können bis zu 25 % der Bevölkerung betroffen sein, was sie zu sehr häufigen Tumoren macht. Allerdings sind nur 12–15 % der intrakraniellen Tumoren symptomatisch. Die meisten werden zufällig und ohne Symptome entdeckt.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Sehstörungen: Sehverschlechterung und Gesichtsfeldausfälle sind die häufigsten subjektiven Symptome. Bei hormoninaktiven Adenomen ist die Gesichtsfeldstörung oft das einzige Erstsymptom.
Kopfschmerzen: Kopfschmerzen können auch ohne supraselläre Ausdehnung auftreten. Als Hauptursache wird die mechanische Beeinträchtigung des Diaphragma sellae angesehen.
Symptome bei Prolaktin-produzierenden Adenomen (Prolaktinomen): Bei Frauen: Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Infertilität; bei Männern: Hypogonadismus, erektile Dysfunktion. Die Symptome bei Männern sind subtil, was die Diagnose oft verzögert.
Symptome bei GH-produzierenden Adenomen: Bei Kindern: Gigantismus; bei Erwachsenen: Akromegalie (Gesichtsveränderungen, Vergrößerung von Händen und Füßen, Hypertrichose).
Symptome bei ACTH-produzierenden Adenomen: Cushing-Syndrom (Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Hypertonie, Hypertrichose, Hyperpigmentierung).
Symptome bei TSH-produzierenden Adenomen: Hyperthyreose (Gewichtsverlust, übermäßiges Schwitzen, Struma). Nicht mit endokriner Orbitopathie assoziiert.
Akuter Beginn (Hypophysenapoplexie): Blutung oder Nekrose in einem bestehenden Tumor führt zu akuten starken Kopfschmerzen, Gesichtsfeldausfällen und Augenbewegungsstörungen.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

Gesichtsfeldausfallmuster

Ein nach oben wachsender Tumor schädigt selektiv die kreuzenden Fasern des Chiasmas (aus der nasalen Netzhaut) von unten. Dies führt typischerweise zu einer bitemporalen Hemianopsie unter Einhaltung der vertikalen Mittellinie.

Frühbefunde: Der Ausfall beginnt in beiden Augen im oberen temporalen Quadranten.
Seitendifferenz: Oft inkomplette und asymmetrische Hemianopsie.
Junction-Skotom: Charakteristischer Befund bei Schädigung des vorderen Chiasmawinkels.
Fortgeschrittene Fälle: Bei zunehmender Kompression werden auch die nicht kreuzenden Fasern geschädigt, und der Ausfall erweitert sich in das nasale Gesichtsfeld.

Fundus- und OCT-Befunde

Bandatrophie (band atrophy / bow-tie atrophy) : Chronische Kompression führt zu einer selektiven Atrophie des horizontalen Quadranten der Papille. Dies ist ein spezifischer Befund für eine Chiasmaläsion. Eine Stauungspapille ist selten.
OCT (innere Netzhautschicht der Makula) : Selektive Ausdünnung des nasalen Bereichs relativ zum vertikalen Meridian der Fovea. Die OCT kann eine leichte Optikusatrophie früher erkennen als die Fundusuntersuchung. Sie ist auch nützlich für die Prognose der Sehfunktion nach der Behandlung.
OCT (cpRNFL) : Ausdünnung der temporalen und nasalen Quadranten.

Weitere Befunde

Pupille : Bei Asymmetrie der Gesichtsfeldausfälle zwischen beiden Augen ist ein RAPD (relativer afferenter Pupillendefekt) positiv.
Augenbewegungsstörungen : Wenn der Tumor in den Sinus cavernosus infiltriert, führt dies zu einer Lähmung der Hirnnerven III, IV und VI, was zu Doppelbildern führt.
Schwere Komplikationen der Hypophysenapoplexie : Selten wird die vordere Hirnarterie komprimiert, was zu einem Hirninfarkt führt. Eine systematische Übersicht berichtet über 47 Fälle in der Literatur mit einer Mortalitätsrate von 26,8 % ³⁾.

Q Warum verursacht ein Hypophysenadenom eine bitemporale Hemianopsie?

Das Chiasma opticum liegt fast direkt über der Hypophyse. Ein nach oben wachsendes Adenom komprimiert die kreuzenden Fasern des Chiasmas (Fasern aus den nasalen Netzhautthälften beider Augen) von unten, was zu einem temporalen Gesichtsfeldausfall beider Augen führt, der durch den vertikalen Meridian begrenzt wird. Neben der Kompression wird auch eine Ischämie vermutet.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Mechanismus der Tumorentstehung

Die meisten Hypophysenadenome sind gutartig und treten sporadisch auf. Die folgenden genetischen Faktoren sind beteiligt.

PTTG (Hypophysentumor-Transformationsgen) : In hormonproduzierenden Adenomen überexprimiert.
AIP-Genmutation : Verbunden mit einem erhöhten Risiko für invasive GH-produzierende Adenome.
MEN1 (multiple endokrine Neoplasie Typ 1) : Bei 3 % der Fälle assoziiert.

Risikofaktoren für eine Hypophysenapoplexie

Die Risikofaktoren, die eine Hypophysenapoplexie (intratumorale Blutung oder Infarkt) auslösen, sind vielfältig²⁾.

Kategorie	Hauptrisikofaktoren
Hormonell	Schwangerschaft/Wochenbett, Östrogentherapie, GnRH/TRH-Stimulationstest
Blut/Gefäße	Gerinnungsstörungen/Thrombozytopenie, Antikoagulationstherapie
Blutflussschwankungen	Plötzlicher Blutdruckanstieg (Belastung), nach Herzoperation, nach Spinalanästhesie
Sonstige	Strahlentherapie, Diabetes, Schädel-Hirn-Trauma, Dopaminagonist-Therapie

Eine Übersichtsarbeit berichtete über 36 Fälle von Hypophysenapoplexie während der Schwangerschaft, die meisten im zweiten Trimester. Kopfschmerzen sind das häufigste Erstsymptom, und mehr als die Hälfte erforderte eine Operation¹⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Bildgebende Diagnostik

MRT (erste Wahl) : Kann in T1- und T2-gewichteten Aufnahmen isointens zum Hirnparenchym sein; eine kontrastmittelverstärkte MRT sollte durchgeführt werden. Koronare Schnitte sind besonders nützlich, um die anatomische Beziehung zum Chiasma opticum zu erfassen.
CT : Ergänzend durchgeführt. Bei Mikroadenomen oft schwierig zu diagnostizieren. Die supraselläre Zisterne verliert ihre Hypodensität und erscheint leicht hyperdens.

Gesichtsfeld- und augenärztliche Untersuchung

Gesichtsfelduntersuchung : Unerlässlich zum Nachweis einer bitemporalen Hemianopsie unter Einhaltung der vertikalen Mittellinie. Regelmäßige Gesichtsfelduntersuchungen sind wichtig zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs und des Therapieerfolgs.
Optische Kohärenztomographie (OCT) : Höhere Sensitivität als die Fundusuntersuchung zum Nachweis einer leichten Optikusatrophie, ermöglicht die quantitative Beurteilung einer lokalen Verdünnung der inneren Netzhautschichten.
Diagnose ektoper Adenome : Die PET/MRT mit einem 68Ga-markierten Somatostatin-Analogon und 18F-FDG ist nützlich zur Unterscheidung der Tumorlokalisation⁵⁾.

Endokrinologische Untersuchungen

Unverzichtbar zur Beurteilung funktioneller Adenome.

Prolaktin (PRL) : Normalwert <20 ng/mL bei Männern, <25 ng/mL bei Frauen. Bei Prolaktinomen >200 ng/mL (manchmal >10.000). Abgrenzung zu einem leichten Anstieg durch Hypophysenstielkompression (Stalk-Effekt) erforderlich.

Differenzialdiagnose

Tuberculum-sellae-Meningeom : Während das Hypophysenadenom eine symmetrische bitemporale Hemianopsie verursacht, zeigt das Tuberculum-sellae-Meningeom oft ein einseitiges Zentralskotom oder Junktionsskotom. Im MRT ist ein dural tail sign charakteristisch.
Kraniopharyngeom : Komprimiert das Chiasma opticum von oben, was zu einer von unten beginnenden bitemporalen Hemianopsie führt.
Lymphozytäre Hypophysitis : Die gesamte Hypophyse ist vergrößert und nimmt eine nach oben konvexe Dreiecksform an. Eine Unterscheidung ohne Biopsie ist schwierig.
Schräge Papille / Optikushypoplasie : Oft durch sorgfältige Gesichtsfelduntersuchung unterscheidbar.

5. Standardbehandlung

Mit Ausnahme von Prolaktinomen ist die Operation die erste Wahl der Behandlung.

Operation

Hardy-Operation (transsphenoidaler Zugang) : Über die Nase durch die Keilbeinhöhle zum Hypophysentumor gelangen und eine vollständige Entfernung anstreben. In letzter Zeit wird auch die endoskopische transsphenoidale Operation häufig durchgeführt.
Durch die Dekompression des Chiasma opticum kann eine Verbesserung von Sehschärfe und Gesichtsfeld erwartet werden. Wenn jedoch bereits eine deutliche Optikusatrophie vorliegt, ist die Sehfunktionsprognose schlecht.

Medikamentöse Therapie

Prolaktinom : Die orale Einnahme von Dopaminagonisten wie Bromocriptin und Cabergolin ist die Hauptbehandlung. Bei 80–90 % der Prolaktinome können Tumorverkleinerung und Hormonnormalisierung erreicht werden⁴⁾.

Strahlentherapie

Wird als adjuvante Therapie nach der Operation durchgeführt. Die stereotaktische Radiochirurgie (Gamma Knife usw.) ist ebenfalls eine Option.

Akutmanagement der Hypophysenapoplexie

Die Hypophysenapoplexie ist ein Notfall, der ein schnelles Eingreifen erfordert.

Nebennierenrindensteroid-Substitution : Bei hämodynamischer Instabilität oder Anzeichen eines Cortisolmangels 100–200 mg Hydrocortison als intravenösen Bolus verabreichen, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 2–4 mg/h oder intramuskulären Injektionen von 50–100 mg alle 6 Stunden²⁾.
Operationsindikationen: Bei schwerer Sehverschlechterung, anhaltenden oder sich verschlechternden Gesichtsfeldausfällen oder Bewusstseinsminderung ist eine transsphenoidale Operation in Betracht zu ziehen²⁾. Durch die operative Behandlung in der Akutphase kann in den meisten Fällen eine Besserung der Gesichtsfeldstörungen erwartet werden.

Q Ist die Operation die erste Wahl bei der Behandlung von Prolaktinomen?

Nur das Prolaktinom ist eine Ausnahme: Die Einnahme von Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin) ist die Hauptbehandlung. Bei 80–90 % der Fälle können eine Tumorverkleinerung und eine Hormonnormalisierung erreicht werden⁴⁾. Bei anderen Adenomen ist die Operation die erste Wahl.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

Tumorausbreitungsmuster und Mechanismus der Chiasmaschädigung

Das Hypophysenadenom entsteht als weiche, gut abgegrenzte Läsion innerhalb der Sella turcica und dehnt sich beim Wachstum nach oben aus, wodurch es das Chiasma opticum komprimiert. Es kann zu Knochenerosionen des Processus clinoideus anterior und der Sella turcica sowie zu einer Ausdehnung in den Sinus cavernosus oder Sinus sphenoidalis kommen.

Das Chiasma opticum liegt fast direkt über der Hypophyse. Das nach oben wachsende Adenom schädigt selektiv die kreuzenden Fasern (aus der nasalen Netzhaut), was zu einem bitemporalen Gesichtsfeldausfall führt, der durch die vertikale Meridianlinie begrenzt ist. Neben der Kompression wird auch eine Ischämie als Ursache diskutiert. Das Hypophysenadenom wird über die duralen Äste der A. carotis interna versorgt und ist stark vom systemischen Kreislauf beeinflusst.

Histologische Merkmale

Monotones morphologisches Erscheinungsbild, in Platten oder Strängen angeordnet.
Das Retikulinfasernetz ist spärlich, was zur Unterscheidung von nicht-neoplastischem Hypophysengewebe dient.
Durch immunhistochemische Färbung wird die Art des sezernierten Hormons identifiziert.
Die Immunfärbung für niedermolekulares Keratin (LMWK) unterscheidet zwischen dichtgranulierten und spärlichgranulierten Typen.

Mechanismus der Hypophysenapoplexie und besondere Krankheitszustände

Hypophysenapoplexie ist ein Zustand, bei dem es zu einer Blutung oder einem Infarkt innerhalb des Tumors kommt, was zu einer plötzlichen Schwellung der Läsion führt. Die besondere Blutversorgung von Hypophysenadenomen trägt zur intratumoralen Blutung bei. Prolaktinproduzierende Tumoren gelten als am anfälligsten für eine Apoplexie.

Nelson-Syndrom ist ein Zustand, bei dem nach bilateraler Adrenalektomie zur Behandlung des Cushing-Syndroms die Feedback-Unterdrückung durch Nebennierensteroide wegfällt, was zu einem schnellen Wachstum eines ACTH-sezernierenden Adenoms führt.

Progression zum Hypophysenkarzinom

Hypophysenkarzinome machen nur 0,1–0,2 % aller Fälle aus, und die meisten entwickeln sich aus therapieresistenten invasiven Adenomen. Ein Anstieg des Ki-67-Index im Laufe der Zeit ist einer der Indikatoren ⁴⁾.

Ektopes Hypophysenadenom

Sie entstehen aus embryonalen Hypophysenzellresten entlang der Wanderungsroute der Rathke-Tasche. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung mit etwa 0,48 % aller Fälle ⁶⁾. Häufigste Lokalisation ist der Nasopharynx (66,67 %), gefolgt von der suprasellären Region (25 %) ^{5, 6)}.

Q Was ist eine Hypophysenapoplexie?

Es handelt sich um einen Notfall, bei dem es zu einer Blutung oder einem Infarkt in einem bestehenden Hypophysenadenom kommt, was zu einer plötzlichen Schwellung der Läsion führt. Es treten plötzliche Kopfschmerzen, Sehverschlechterung, Augenbewegungsstörungen und Bewusstseinsstörungen auf. Selten kann ein Hirninfarkt im Versorgungsgebiet der vorderen Hirnarterie auftreten, und einige Berichte geben eine Sterblichkeitsrate von bis zu 26,8 % an ³⁾.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte aus der Forschungsphase)

Hirninfarkt im Zusammenhang mit Hypophysenapoplexie

Zoli et al. (2023) führten eine systematische Übersicht über Hirninfarkte im Zusammenhang mit Hypophysenapoplexie durch und sammelten 47 Fälle aus der Literatur. Die Kompression der A. carotis interna an ihrer parasellären Erweiterung war die häufigste Ursache, und Infarkte im Versorgungsgebiet der A. cerebri anterior waren besonders selten (11 Fälle in 10 Studien). Die Gesamtmortalität betrug 26,8 %, und eine frühzeitige transsphenoidale Operation zur Wiederherstellung des Blutflusses wurde als entscheidend für die Verbesserung des Outcomes angesehen³⁾.

Hypophysenapoplexie während der Schwangerschaft

Gamito et al. (2023) sammelten 36 Fälle von Hypophysenapoplexie während der Schwangerschaft aus der Literatur. Die meisten traten im zweiten Trimester auf, und Kopfschmerzen waren das häufigste Erstsymptom. Bei mehr als der Hälfte der Fälle war eine Operation erforderlich, mit 3 Frühgeburten und 1 mütterlichen Todesfall¹⁾.

COVID-19-Impfung und Hypophysenapoplexie

Aliberti et al. (2022) berichteten über einen 50-jährigen Mann, der am Tag nach der dritten Dosis des COVID-19-mRNA-Impfstoffs (Moderna) mit starken Kopfschmerzen, Übelkeit und Doppelbildern erkrankte. Die MRT zeigte eine Blutung in einem 35×27×39 mm großen Riesenadenom. Immunhistochemisch wurde erstmals das SARS-CoV-2-Nukleokapsidprotein im Hypophysengewebe nachgewiesen, was auf eine vor der Impfung persistierende asymptomatische Infektion des hypophysären Gefäßendothels hindeutet²⁾.

Behandlungsstrategien für Hypophysenkarzinome

Temozolomid (TMZ) wird von der European Society of Endocrinology (ESE) als Erstlinien-Chemotherapie für Hypophysenkarzinome empfohlen.

Dai et al. (2021) berichteten über einen Fall, der von einem therapieresistenten Prolaktinom zu einem Hypophysenkarzinom fortschritt. Der Ki-67-Index stieg im Verlauf von 3 % auf 10 % auf 20 % auf 30 %. Die Ansprechrate auf TMZ betrug 65,2 %, die mediane Ansprechdauer 30 Monate, aber in vielen Fällen entwickelte sich eine TMZ-Resistenz. Die Erforschung molekularer Marker wie Ki-67, P53, P27 und Telomerase ist im Gange⁴⁾.

Management ektoper TSH-produzierender Mikroadenome

Li et al. (2021) berichteten über ein 10-jähriges Mädchen mit einem suprasellären ektopen TSH-produzierenden Mikroadenom. Die 68Ga-markierte Somatostatin-Analogon-PET/MRT war für die Lokalisationsdiagnostik nützlich, und durch endoskopische transsphenoidale Chirurgie wurde eine 4-jährige postoperative Remission erreicht⁵⁾.

8. Literaturverzeichnis

Gamito MAPO, Amaral NYB, Rodrigues CF, et al. Pituitary Apoplexy in Pregnancy: What do We Know? Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(5):273-280.
Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2022;13:1035482.
Zoli M, Guaraldi F, Rustici A, et al. Bilateral anterior circulation stroke: A rare but threatening consequence of pituitary apoplexy. Neuroradiol J. 2023;36(6):746-751.
Dai C, Sun B, Guan S, et al. Evolution of a refractory prolactin-secreting pituitary adenoma into a pituitary carcinoma: report of a challenging case and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21:217.
Li X, Zhao B, Hou B, et al. Case Report and Literature Review: Ectopic Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenoma in the Suprasellar Region. Front Endocrinol. 2021;12:619161.
Li Y, Zhu JG, Li QQ, et al. Ectopic invasive ACTH-secreting pituitary adenoma mimicking chordoma: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:81.