Adenoma ipofisario

Punti chiave a colpo d’occhio

L’adenoma ipofisario è la causa più comune di compressione del chiasma ottico negli adulti e rappresenta il 12-15% dei tumori intracranici.
Un tumore che si estende verso l’alto danneggia le fibre del chiasma ottico, causando tipicamente un’emianopsia bitemporale.
La compressione cronica del nervo ottico provoca un’atrofia a farfalla (bow-tie atrophy) al fondo dell’occhio.
Ad eccezione dei prolattinomi, la chirurgia (approccio transfenoidale) è il trattamento di prima linea.
L’apoplessia ipofisaria è un’emergenza dovuta a emorragia tumorale, che richiede un intervento immediato in caso di cefalea acuta e calo visivo.
Un intervento terapeutico prima che si instauri l’atrofia ottica può consentire il recupero della funzione visiva.
Una diagnosi e un trattamento precoci portano a una buona prognosi, mentre un ritardo diagnostico con progressione dell’atrofia ottica comporta una prognosi visiva sfavorevole.

1. Cos’è l’adenoma ipofisario?

L’adenoma ipofisario è un tumore benigno che origina dalle cellule ghiandolari del lobo anteriore dell’ipofisi. È la causa più comune di compressione del chiasma ottico negli adulti e il tumore più frequente della regione sellare.

Rappresenta il 12-15% dei tumori intracranici sintomatici. Includendo studi autoptici e di imaging, fino al 25% della popolazione ne è portatore, ma la maggior parte sono reperti occasionali asintomatici, con un’incidenza media del 16,7% (autopsia 14,4%, imaging 22,5%). Secondo il registro nazionale giapponese dei tumori cerebrali, costituisce circa il 18% dei tumori cerebrali primitivi. Il 3% dei casi è associato a MEN1. Gli adenomi ipofisari ectopici (EPA) rappresentano circa lo 0,48% del totale ⁶⁾.

La classificazione in base alla dimensione e all’attività ormonale è clinicamente importante.

La distribuzione di frequenza in Giappone è mostrata di seguito.

Tipo di adenoma	Percentuale (indicativa)
Adenoma non secernente	Circa 50% (più comune)
Adenoma prolattino-secernente	Circa 25%
Adenoma GH-secernente	Circa 20%
Altri (ACTH, TSH, LH/FSH-secernenti)	Resto

La classificazione OMS 2017 ha adottato una classificazione basata sul lignaggio cellulare (fattori di trascrizione master come Pit-1, Tpit). Il termine ‘adenoma atipico’ non è più raccomandato. Il carcinoma ipofisario è limitato ai tumori con metastasi e rappresenta meno dell’1% del totale.

Q Quanto sono comuni gli adenomi ipofisari?

Studi autoptici e di imaging suggeriscono che fino al 25% della popolazione può esserne portatore, rendendoli tumori estremamente comuni. Tuttavia, quelli sintomatici rappresentano solo il 12-15% di tutti i tumori intracranici. La maggior parte viene scoperta incidentalmente senza sintomi.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Anomalie visive: La riduzione dell’acuità visiva e i difetti del campo visivo sono i sintomi soggettivi più comuni. Negli adenomi non secernenti, il difetto del campo visivo è spesso l’unico sintomo iniziale.
Cefalea: Il mal di testa può manifestarsi anche in assenza di estensione extrasellare. Si ritiene che la causa principale sia l’effetto fisico sul diaframma sellare.
Sintomi degli adenomi secernenti prolattina (prolattinomi): Nelle donne: amenorrea, galattorrea, infertilità; negli uomini: ipogonadismo, disfunzione erettile. I sintomi negli uomini sono subdoli, ritardando spesso la diagnosi.
Sintomi degli adenomi secernenti GH: Nei bambini: gigantismo; negli adulti: acromegalia (cambiamenti del viso, ingrossamento di mani e piedi, ipertricosi).
Sintomi degli adenomi secernenti ACTH: Sindrome di Cushing (facies a luna piena, obesità centrale, ipertensione, ipertricosi, iperpigmentazione).
Sintomi degli adenomi secernenti TSH: Ipertiroidismo (perdita di peso, sudorazione eccessiva, gozzo). Non correlato all’oftalmopatia tiroidea.
Esordio acuto (apoplessia ipofisaria): Emorragia o necrosi all’interno di un tumore preesistente provoca cefalea acuta intensa, difetti del campo visivo e disturbi della motilità oculare.

Reperti clinici (reperti rilevati dal medico all’esame obiettivo)

Pattern di difetto del campo visivo

Un tumore con estensione superiore danneggia selettivamente le fibre incrociate del chiasma (provenienti dalla retina nasale) dal basso. Ciò determina tipicamente un’emianopsia bitemporale che rispetta il meridiano verticale.

Reperti iniziali: Il difetto inizia nel quadrante temporale superiore di entrambi gli occhi.
Asimmetria: Spesso emianopsia incompleta e asimmetrica.
Scotoma giunzionale: Reperto caratteristico di lesione del ginocchio anteriore del chiasma.
Casi avanzati: Con l’aumento della compressione, vengono danneggiate anche le fibre non incrociate e il difetto si estende al campo nasale.

Reperti del fundus e OCT

Atrofia a banda (band atrophy / bow-tie atrophy) : La compressione cronica provoca un’atrofia selettiva del quadrante orizzontale della papilla ottica. È un segno specifico di lesione chiasmatica. L’edema papillare è raro.
OCT (strato retinico interno maculare) : Assottigliamento selettivo dell’area nasale rispetto al meridiano verticale della fovea. L’OCT può rilevare precocemente un’atrofia ottica lieve, non visibile all’esame del fondo oculare. È utile anche per la prognosi della funzione visiva dopo il trattamento.
OCT (cpRNFL) : Assottigliamento dei quadranti temporale e nasale.

Altri reperti

Pupilla : In caso di asimmetria dei difetti del campo visivo tra i due occhi, si riscontra un RAPD (difetto pupillare afferente relativo) positivo.
Disturbi oculomotori : L’infiltrazione tumorale del seno cavernoso provoca paralisi dei nervi cranici III, IV e VI, causando diplopia.
Complicanze gravi dell’apoplessia ipofisaria : Raramente, l’arteria cerebrale anteriore viene compressa, portando a un infarto cerebrale. Una revisione sistematica riporta 47 casi in letteratura, con un tasso di mortalità del 26,8% ³⁾.

Q Perché l'adenoma ipofisario causa emianopsia bitemporale?

Il chiasma ottico si trova quasi direttamente sopra l’ipofisi. Un adenoma che cresce verso l’alto comprime le fibre incrociate del chiasma (fibre dalle emiretine nasali di entrambi gli occhi) dal basso, causando un deficit del campo visivo temporale in entrambi gli occhi, delimitato dal meridiano verticale. Oltre alla compressione, si sospetta anche un coinvolgimento ischemico.

3. Cause e fattori di rischio

Meccanismo di sviluppo del tumore

La maggior parte degli adenomi ipofisari sono benigni e si verificano sporadicamente. Sono noti i seguenti fattori genetici.

PTTG (gene di trasformazione tumorale ipofisario) : Iperespresso negli adenomi secernenti ormoni.
Mutazione del gene AIP : Associata a un aumento del rischio di adenomi invasivi secernenti GH.
MEN1 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1) : Associata al 3% dei casi.

Fattori di rischio dell’apoplessia ipofisaria

I fattori di rischio che scatenano l’apoplessia ipofisaria (emorragia o infarto intratumorale) sono molteplici²⁾.

Categoria	Principali fattori di rischio
Ormonali	Gravidanza/post-partum, terapia estrogenica, test di stimolazione con GnRH/TRH
Sangue/vascolari	Disturbi della coagulazione/trombocitopenia, terapia anticoagulante
Variazioni del flusso sanguigno	Aumento improvviso della pressione arteriosa (esercizio fisico), dopo chirurgia cardiaca, dopo anestesia spinale
Altri	Radioterapia, diabete, trauma cranico, terapia con agonisti dopaminergici

Una revisione ha riportato 36 casi di apoplessia ipofisaria durante la gravidanza, la maggior parte dei quali si verifica nel secondo trimestre. La cefalea è il sintomo iniziale più comune e più della metà ha richiesto un intervento chirurgico¹⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnostica per immagini

RM (prima scelta) : Può mostrare segnale isointenso rispetto al parenchima cerebrale sia in T1 che in T2; è opportuno eseguire una RM con mezzo di contrasto. Le sezioni coronali sono particolarmente utili per valutare i rapporti anatomici con il chiasma ottico.
TC : Eseguita in modo complementare. Spesso difficile per la diagnosi di microadenomi. La cisterna soprasellare perde la sua ipodensità e appare lievemente iperdensa.

Esame del campo visivo e oculistico

Esame del campo visivo : Essenziale per rilevare un’emianopsia bitemporale che rispetta il meridiano verticale. Esami regolari del campo visivo sono importanti per valutare la progressione della malattia e l’efficacia del trattamento.
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : Più sensibile dell’esame del fondo oculare nel rilevare una lieve atrofia ottica, consente una valutazione quantitativa dell’assottigliamento localizzato degli strati retinici interni.
Diagnosi di adenomi ectopici : La PET/RM con un analogo della somatostatina marcato con 68Ga e 18F-FDG è utile per la differenziazione della localizzazione tumorale⁵⁾.

Esami endocrinologici

Essenziali per la valutazione degli adenomi funzionanti.

Prolattina (PRL) : Valore normale <20 ng/mL negli uomini, <25 ng/mL nelle donne. Nel prolattinoma supera i 200 ng/mL (a volte >10.000). Necessaria la differenziazione da un lieve aumento dovuto alla compressione del peduncolo ipofisario (effetto Stalk).

Diagnosi differenziale

Meningioma del tubercolo sellare : Mentre l’adenoma ipofisario causa un’emianopsia bitemporale simmetrica, il meningioma del tubercolo sellare si presenta spesso con uno scotoma centrale unilaterale o uno scotoma giunzionale. Alla RM è caratteristico il segno della coda durale.
Craniofaringioma : comprime il chiasma ottico dall’alto, causando un’emianopsia bitemporale che inizia dal basso.
Ipofisite linfocitaria : l’intera ipofisi è ingrossata e assume una forma triangolare convessa verso l’alto. La differenziazione senza biopsia è difficile.
Papilla inclinata / ipoplasia del nervo ottico : spesso differenziabile con un attento esame del campo visivo.

5. Trattamento standard

Ad eccezione dei prolattinomi, la chirurgia è il trattamento di prima scelta.

Chirurgia

Chirurgia di Hardy (approccio transfenoidale) : raggiungere il tumore ipofisario attraverso il naso e il seno sfenoidale, puntando alla rimozione completa. Recentemente, anche la chirurgia transfenoidale endoscopica è ampiamente praticata.
La decompressione del chiasma ottico può migliorare l’acuità visiva e il campo visivo. Tuttavia, se è già presente un’evidente atrofia ottica, la prognosi visiva è sfavorevole.

Terapia farmacologica

Prolattinoma : la somministrazione orale di agonisti dopaminergici come bromocriptina e cabergolina è il cardine del trattamento. Nell’80-90% dei prolattinomi si ottengono riduzione del tumore e normalizzazione ormonale⁴⁾.

Radioterapia

Eseguita come terapia adiuvante dopo l’intervento chirurgico. Anche la radiochirurgia stereotassica (Gamma Knife, ecc.) è un’opzione.

Gestione acuta dell’apoplessia ipofisaria

L’apoplessia ipofisaria è un’emergenza che richiede un intervento rapido.

Supplementazione di corticosteroidi surrenalici : in caso di instabilità emodinamica o segni di deficit di cortisolo, somministrare 100-200 mg di idrocortisone in bolo endovenoso, seguito da infusione endovenosa continua di 2-4 mg/ora o iniezione intramuscolare di 50-100 mg ogni 6 ore²⁾.
Indicazioni chirurgiche: In caso di grave calo visivo, deficit del campo visivo persistente o in peggioramento, o riduzione del livello di coscienza, prendere in considerazione un intervento trans-sfenoidale²⁾. Il trattamento chirurgico in fase acuta consente di ottenere un miglioramento dei disturbi del campo visivo nella maggior parte dei casi.

Q Il trattamento del prolattinoma è chirurgico come prima scelta?

Solo il prolattinoma fa eccezione: l’assunzione di agonisti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina) è il cardine del trattamento. Nell’80-90% dei casi è possibile ottenere una riduzione del tumore e la normalizzazione ormonale⁴⁾. Per gli altri adenomi, la chirurgia è la prima scelta.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Pattern di estensione tumorale e meccanismo del danno chiasmatico

L’adenoma ipofisario si sviluppa come una lesione molle e ben delimitata all’interno della sella turcica e, crescendo, si estende verso l’alto comprimendo il chiasma ottico. Possono verificarsi erosione ossea dei processi clinoidei anteriori e della sella turcica, nonché estensione al seno cavernoso o al seno sfenoidale.

Il chiasma ottico si trova quasi direttamente sopra l’ipofisi. L’adenoma che si sviluppa verso l’alto danneggia selettivamente le fibre incrociate (provenienti dalla retina nasale), causando un deficit del campo visivo temporale bilaterale delimitato dal meridiano verticale. Oltre alla compressione, si ipotizza anche un ruolo dell’ischemia. L’adenoma ipofisario riceve apporto sanguigno dai rami durali dell’arteria carotide interna ed è fortemente influenzato dalla circolazione sistemica.

Caratteristiche istologiche

Aspetto morfologico monomorfo, con disposizione a lamine o cordoni.
La rete di fibre reticoliniche è scarsa, il che aiuta a distinguerlo dal tessuto ipofisario non tumorale.
La colorazione immunoistochimica consente di identificare il tipo di ormone secreto.
L’immunocolorazione per la cheratina a basso peso molecolare (LMWK) distingue tra tipo a granuli densi e tipo a granuli radi.

Meccanismo dell’apoplessia ipofisaria e condizioni patologiche speciali

L’apoplessia ipofisaria è una condizione in cui si verifica un’emorragia o un infarto all’interno del tumore, causando un improvviso rigonfiamento della lesione. La particolare vascolarizzazione degli adenomi ipofisari contribuisce all’emorragia intratumorale. I tumori produttori di prolattina sono considerati i più soggetti ad apoplessia.

La sindrome di Nelson è una condizione in cui, dopo surrenectomia bilaterale per il trattamento della sindrome di Cushing, viene meno la soppressione feedback da parte degli steroidi surrenalici, portando a una rapida crescita di un adenoma secernente ACTH.

Progressione verso il carcinoma ipofisario

I carcinomi ipofisari rappresentano solo lo 0,1-0,2% del totale e la maggior parte si sviluppa da adenomi invasivi resistenti al trattamento. Un aumento dell’indice di marcatura Ki-67 nel tempo è uno degli indicatori ⁴⁾.

Adenoma ipofisario ectopico

Si sviluppano da residui di cellule ipofisarie embrionali lungo il percorso di migrazione della tasca di Rathke. È una condizione rara, circa lo 0,48% del totale ⁶⁾. Le sedi più frequenti sono il rinofaringe (66,67%), seguito dalla regione soprasellare (25%) ^{5, 6)}.

Q Cos'è l'apoplessia ipofisaria?

È una condizione di emergenza in cui si verifica un’emorragia o un infarto all’interno di un adenoma ipofisario preesistente, causando un improvviso rigonfiamento della lesione. Compaiono improvvisi mal di testa, calo della vista, disturbi dei movimenti oculari e alterazione della coscienza. Raramente può verificarsi un infarto cerebrale nel territorio dell’arteria cerebrale anteriore, e alcuni rapporti indicano un tasso di mortalità fino al 26,8% ³⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Infarto cerebrale associato ad apoplessia ipofisaria

Zoli et al. (2023) hanno condotto una revisione sistematica degli infarti cerebrali associati all’apoplessia ipofisaria, raccogliendo 47 casi dalla letteratura. La compressione dell’arteria carotide interna nella sua espansione parasellare era la causa più frequente, e gli infarti nel territorio dell’arteria cerebrale anteriore erano particolarmente rari (11 casi in 10 studi). La mortalità complessiva raggiungeva il 26,8% e un intervento chirurgico transfenoidale precoce per ripristinare il flusso sanguigno è stato ritenuto cruciale per migliorare l’esito³⁾.

Apoplessia ipofisaria in gravidanza

Gamito et al. (2023) hanno raccolto 36 casi di apoplessia ipofisaria in gravidanza dalla letteratura. La maggior parte si è verificata nel secondo trimestre e la cefalea era il sintomo iniziale più frequente. In più della metà dei casi è stato necessario un intervento chirurgico, con 3 parti prematuri e 1 morte materna riportati¹⁾.

Vaccinazione anti-COVID-19 e apoplessia ipofisaria

Aliberti et al. (2022) hanno riportato il caso di un uomo di 50 anni che ha sviluppato cefalea grave, nausea e diplopia il giorno dopo la terza dose del vaccino a mRNA anti-COVID-19 (Moderna). La RM ha mostrato un’emorragia in un macroadenoma gigante di 35×27×39 mm. La proteina del nucleocapside di SARS-CoV-2 è stata rilevata per la prima volta nel tessuto ipofisario mediante immunoistochimica, suggerendo un’infezione asintomatica persistente dell’endotelio vascolare ipofisario prima della vaccinazione²⁾.

Strategie terapeutiche per il carcinoma ipofisario

Il temozolomide (TMZ) è raccomandato come chemioterapia di prima linea per il carcinoma ipofisario dalla European Society of Endocrinology (ESE).

Dai et al. (2021) hanno riportato un caso di progressione da prolattinoma resistente al trattamento a carcinoma ipofisario. L’indice di marcatura Ki-67 è aumentato nel tempo: 3% → 10% → 20% → 30%. Il tasso di risposta al TMZ era del 65,2%, con una durata mediana della risposta di 30 mesi, ma in molti casi si è sviluppata resistenza al TMZ. Sono in corso ricerche su marcatori molecolari come Ki-67, P53, P27 e telomerasi⁴⁾.

Gestione dei microadenomi ectopici secernenti TSH

Li et al. (2021) hanno riportato il caso di una bambina di 10 anni con un microadenoma ectopico secernente TSH in sede soprasellare. La PET/RM con analogo della somatostatina marcato con 68Ga è stata utile per la diagnosi di localizzazione, e con la chirurgia transfenoidale endoscopica è stata ottenuta una remissione postoperatoria di 4 anni⁵⁾.

8. Riferimenti bibliografici

Gamito MAPO, Amaral NYB, Rodrigues CF, et al. Pituitary Apoplexy in Pregnancy: What do We Know? Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(5):273-280.
Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2022;13:1035482.
Zoli M, Guaraldi F, Rustici A, et al. Bilateral anterior circulation stroke: A rare but threatening consequence of pituitary apoplexy. Neuroradiol J. 2023;36(6):746-751.
Dai C, Sun B, Guan S, et al. Evolution of a refractory prolactin-secreting pituitary adenoma into a pituitary carcinoma: report of a challenging case and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21:217.
Li X, Zhao B, Hou B, et al. Case Report and Literature Review: Ectopic Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenoma in the Suprasellar Region. Front Endocrinol. 2021;12:619161.
Li Y, Zhu JG, Li QQ, et al. Ectopic invasive ACTH-secreting pituitary adenoma mimicking chordoma: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:81.