Adenoma hipofisis

Poin-poin penting sekilas

Adenoma hipofisis adalah penyebab paling umum kompresi kiasma optikum pada orang dewasa, dan mencakup 12–15% tumor intrakranial.
Tumor yang meluas ke atas merusak serat-serat yang menyilang di kiasma optikum, biasanya menyebabkan hemianopsia bitemporal.
Kompresi saraf optik kronis menyebabkan atrofi bow-tie pada fundus.
Kecuali prolaktinoma, operasi (pendekatan transsphenoidal) adalah pilihan pengobatan pertama.
Apopleksi hipofisis adalah kondisi darurat akibat perdarahan intratumor, memerlukan penanganan segera jika disertai sakit kepala akut dan penurunan penglihatan.
Intervensi sebelum atrofi saraf optik menetap dapat memberikan harapan pemulihan fungsi penglihatan.
Diagnosis dan pengobatan dini menghasilkan prognosis yang baik, sedangkan keterlambatan diagnosis menyebabkan atrofi saraf optik progresif dan prognosis penglihatan yang buruk.

1. Apa itu adenoma hipofisis?

Adenoma hipofisis adalah tumor jinak yang berasal dari sel kelenjar di lobus anterior hipofisis. Ini adalah penyebab paling umum kompresi kiasma optikum pada orang dewasa dan tumor paling sering di daerah sella tursika.

Mencakup 12–15% tumor intrakranial yang bergejala. Termasuk studi otopsi dan pencitraan, hingga 25% populasi memilikinya, tetapi sebagian besar merupakan temuan insidental tanpa gejala, dengan insidensi rata-rata 16,7% (otopsi 14,4%, pencitraan 22,5%). Menurut Survei Statistik Nasional Tumor Otak Jepang, ini mencakup sekitar 18% tumor otak primer. 3% kasus terkait dengan MEN tipe 1. Adenoma hipofisis ektopik (EPA) diperkirakan sekitar 0,48% dari total ⁶⁾.

Klasifikasi berdasarkan ukuran dan klasifikasi berdasarkan aktivitas hormon adalah dua sumbu yang penting secara klinis.

Distribusi frekuensi di Jepang ditunjukkan di bawah ini.

Jenis adenoma	Proporsi (perkiraan)
Adenoma non-fungsional	Sekitar 50% (paling umum)
Adenoma penghasil prolaktin	Sekitar 25%
Adenoma penghasil GH	Sekitar 20%
Lainnya (penghasil ACTH, TSH, LH/FSH)	Sisanya

Dalam klasifikasi WHO 2017, klasifikasi berdasarkan garis keturunan sel (faktor transkripsi master seperti Pit-1, Tpit) diadopsi. Istilah “adenoma atipikal” tidak lagi direkomendasikan. Karsinoma hipofisis terbatas pada kasus dengan metastasis, dan kurang dari 1% dari total.

Q Seberapa umumkah adenoma hipofisis?

Studi otopsi dan pencitraan menunjukkan bahwa hingga 25% populasi mungkin memilikinya, menjadikannya tumor yang sangat umum. Namun, hanya 12-15% dari seluruh tumor intrakranial yang bergejala. Sebagian besar ditemukan secara tidak sengaja tanpa gejala.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gangguan penglihatan: Penurunan ketajaman penglihatan dan defek lapang pandang merupakan gejala subjektif yang paling umum. Pada adenoma non-fungsional, defek lapang pandang sering menjadi satu-satunya gejala awal.
Sakit kepala: Sakit kepala dapat terjadi meskipun tidak ada perluasan tumor ke luar sella tursika. Efek fisik pada diafragma sella dianggap sebagai penyebab utama.
Gejala adenoma penghasil prolaktin (prolaktinoma): Pada wanita: amenore, galaktorea, infertilitas. Pada pria: hipogonadisme, disfungsi ereksi. Gejala pada pria sering samar dan keterlambatan diagnosis sering terjadi.
Gejala adenoma penghasil GH: Pada anak-anak: gigantisme. Pada dewasa: akromegali (perubahan wajah, pembesaran tangan dan kaki, hirsutisme).
Gejala adenoma penghasil ACTH: Sindrom Cushing (wajah bulan, obesitas sentral, hipertensi, hirsutisme, hiperpigmentasi).
Gejala adenoma penghasil TSH: Hipertiroidisme (penurunan berat badan, keringat berlebih, pembesaran tiroid). Tidak terkait dengan oftalmopati tiroid.
Awitan akut (apopleksi pituitari): Perdarahan atau nekrosis di dalam tumor yang sudah ada menyebabkan sakit kepala hebat akut, defek lapang pandang, dan gangguan gerakan mata.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Pola defek lapang pandang

Tumor yang meluas ke atas secara selektif merusak serat yang menyilang di kiasma optikum (berasal dari retina nasal) dari bawah. Akibatnya, secara khas timbul hemianopia bitemporal yang menghormati meridian vertikal.

Temuan awal: Defek lapang pandang dimulai di kuadran temporal superior pada kedua mata.
Asimetri: Sering terjadi hemianopia yang tidak lengkap dan asimetris.
Skotoma junction (junction scotoma): Temuan khas akibat lesi pada sudut anterior kiasma.
Kasus lanjut: Dengan meningkatnya tekanan, serat yang tidak menyilang juga terganggu, dan defek meluas ke lapang pandang nasal.

Temuan fundus dan OCT

Atrofi pita (band atrophy / bow-tie atrophy): Atrofi selektif pada kuadran horizontal diskus optikus akibat kompresi kronis. Ini adalah temuan spesifik untuk gangguan kiasma optikum. Papiledema jarang terjadi.
OCT (lapisan retina makula bagian dalam): Penipisan selektif di area nasal dari meridian vertikal fovea. OCT dapat mendeteksi atrofi saraf optik ringan lebih awal daripada pemeriksaan fundus. Juga berguna untuk memperkirakan prognosis visual setelah pengobatan.
OCT (cpRNFL): Penipisan pada kuadran temporal dan nasal.

Temuan Lainnya

Pupil: Jika terdapat perbedaan defek lapang pandang antara kedua mata, RAPD (defek pupil aferen relatif) positif.
Gangguan gerakan mata: Jika tumor menginvasi sinus kavernosus, dapat menyebabkan kelumpuhan saraf kranial III, IV, dan VI, mengakibatkan diplopia.
Komplikasi berat apopleksi pituitari: Jarang, kompresi arteri serebri anterior dapat menyebabkan stroke. Dalam tinjauan sistematis, 47 kasus dilaporkan dalam literatur, dengan angka kematian mencapai 26,8% ³⁾.

Q Mengapa adenoma hipofisis menyebabkan hemianopsia bitemporal?

Kiasma optikum terletak tepat di atas hipofisis. Ketika adenoma tumbuh ke atas, ia menekan serat-serat yang menyilang di kiasma optikum (serat dari hemiretina nasal kanan dan kiri) dari bawah, menyebabkan defek lapang pandang temporal pada kedua mata di sepanjang meridian vertikal. Selain kompresi, iskemia juga diduga berperan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme Terjadinya Tumor

Sebagian besar adenoma hipofisis bersifat jinak dan terjadi secara soliter. Faktor genetik berikut diketahui terlibat.

PTTG (gen transformasi tumor hipofisis): Diekspresikan berlebihan pada adenoma yang mensekresi hormon.
Mutasi gen AIP: Terkait dengan peningkatan risiko adenoma penghasil GH yang agresif.
MEN1 (Neoplasia Endokrin Multipel tipe 1): Terkait dengan 3% kasus.

Faktor Risiko Pitapopleksi

Faktor risiko yang memicu pitapopleksi (perdarahan/infark di dalam tumor) sangat beragam²⁾.

Kategori	Faktor Risiko Utama
Terkait Hormon	Kehamilan/pasca melahirkan, terapi estrogen, tes provokasi GnRH/TRH
Darah dan Pembuluh	Gangguan koagulasi/trombositopenia, terapi antikoagulan
Fluktuasi Aliran Darah	Peningkatan tekanan darah mendadak (olahraga), pasca operasi jantung, pasca anestesi spinal
Lainnya	Radioterapi, diabetes melitus, cedera kepala, terapi agonis dopamin

Mengenai pitapopleksi selama kehamilan, 36 kasus dilaporkan dalam sebuah tinjauan, sebagian besar terjadi pada trimester kedua. Sakit kepala adalah gejala awal yang paling umum, dan lebih dari separuh kasus memerlukan pembedahan¹⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pencitraan Diagnostik

MRI (Pilihan Pertama): Pada gambar T1 dan T2, tumor mungkin menunjukkan sinyal yang sama dengan parenkim otak, dan MRI dengan kontras harus dilakukan. Pemotongan koronal sangat berguna untuk mengevaluasi hubungan anatomi dengan kiasma optikum.
CT: Dilakukan sebagai pemeriksaan tambahan. Seringkali sulit mendiagnosis mikroadenoma. Area hipodens di sisterna supraselar menghilang dan tampak sebagai area hiperdens ringan.

Pemeriksaan Lapang Pandang dan Oftalmologi

Pemeriksaan Lapang Pandang: Penting untuk mendeteksi hemianopsia bitemporal yang menghormati meridian vertikal. Pemeriksaan lapang pandang rutin penting untuk menilai perkembangan penyakit dan efektivitas pengobatan.
Optical Coherence Tomography (OCT): Memiliki kemampuan deteksi atrofi optik ringan yang lebih tinggi daripada pemeriksaan fundus, dan dapat mengevaluasi penipisan lokal lapisan retina bagian dalam secara kuantitatif.
Diagnosis Adenoma Ektopik: PET/MRI dengan analog somatostatin berlabel 68Ga dan 18F-FDG berguna untuk membedakan lokasi tumor⁵⁾.

Pemeriksaan Endokrin

Penting untuk evaluasi adenoma fungsional.

Prolaktin: Nilai normal <20 ng/mL pada pria, <25 ng/mL pada wanita. Pada prolaktinoma, meningkat >200 ng/mL (bahkan bisa >10.000). Perlu dibedakan dari peningkatan ringan akibat kompresi tangkai hipofisis (efek tangkai).

Diagnosis Banding

Meningioma Tuberkulum Sela: Sementara adenoma hipofisis menyebabkan hemianopsia bitemporal simetris, meningioma tuberkulum sela sering menyebabkan skotoma sentral unilateral atau skotoma junctional. Pada MRI, tanda dural tail khas.
Kraniofaringioma: Menekan kiasma optikum dari atas, menyebabkan hemianopsia bitemporal yang dimulai dari bawah.
Hipofisitis limfositik: Seluruh kelenjar hipofisis membesar dan berbentuk segitiga cembung ke atas. Sulit dibedakan tanpa biopsi.
Diskus miring / hipoplasia saraf optik: Seringkali dapat dibedakan dengan pemeriksaan lapang pandang yang cermat.

5. Terapi Standar

Kecuali prolaktinoma, operasi adalah pilihan pertama pengobatan.

Terapi Bedah

Operasi Hardy (pendekatan transsfenoidal): Mencapai tumor hipofisis melalui hidung dan sinus sfenoid, bertujuan untuk pengangkatan total. Akhir-akhir ini, operasi transsfenoidal endoskopi juga banyak dilakukan.
Setelah tekanan pada kiasma optikum dilepaskan, perbaikan visus dan lapang pandang dapat diharapkan. Namun, jika sudah terjadi atrofi saraf optik yang jelas, prognosis fungsi visual buruk.

Terapi Obat

Prolaktinoma: Pengobatan utama adalah agonis dopamin oral seperti bromokriptin atau kabergolin. Dilaporkan bahwa 80-90% prolaktinoma dapat mencapai pengecilan tumor dan normalisasi hormon⁴⁾.

Terapi Radiasi

Dilakukan sebagai terapi adjuvan setelah operasi. Radioterapi stereotaktik (misalnya pisau gamma) juga merupakan salah satu pilihan.

Penanganan Akut Apopleksi Hipofisis

Apopleksi hipofisis adalah kondisi darurat dan memerlukan respons cepat.

Suplementasi kortikosteroid adrenal: Jika hemodinamik tidak stabil atau ada tanda-tanda defisiensi kortisol, berikan hidrokortison 100-200 mg bolus intravena, diikuti infus intravena kontinu 2-4 mg/jam atau injeksi intramuskular 50-100 mg setiap 6 jam²⁾.
Indikasi Operasi: Pada kasus penurunan tajam penglihatan berat, defek lapang pandang yang menetap atau memburuk, atau penurunan kesadaran, pertimbangkan operasi transsfenoidal²⁾. Perbaikan gangguan lapang pandang dapat diharapkan pada sebagian besar kasus dengan tata laksana bedah pada fase akut.

Q Apakah operasi merupakan pilihan pertama untuk pengobatan prolaktinoma?

Hanya prolaktinoma yang merupakan pengecualian, di mana agonis dopamin oral (bromokriptin, kabergolin) menjadi terapi utama. Pada 80-90% kasus, pengecilan tumor dan normalisasi hormon dapat dicapai⁴⁾. Untuk adenoma lainnya, operasi adalah pilihan pertama.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Pola Perluasan Tumor dan Mekanisme Gangguan Kiasma Optikum

Adenoma hipofisis muncul sebagai lesi lunak dan berbatas tegas di dalam sella tursika, dan seiring pertumbuhan meluas ke atas menekan kiasma optikum. Dapat terjadi erosi tulang pada prosesus klinoideus anterior dan sella tursika, serta perluasan ke sinus kavernosus dan sinus sfenoidalis.

Kiasma optikum terletak tepat di atas hipofisis. Adenoma yang tumbuh ke atas secara selektif merusak serat yang menyilang (dari retina nasal), menyebabkan defek lapang pandang temporal pada kedua mata dengan batas meridian vertikal. Selain kompresi, iskemia juga diduga berperan. Adenoma hipofisis mendapat suplai darah dari cabang arteri karotis interna ke duramater, sehingga sangat dipengaruhi sirkulasi sistemik.

Karakteristik Histologis

Menampilkan morfologi seragam, dengan susunan seperti lembaran atau tali.
Jaringan serat retikulin sedikit, yang membedakannya dari jaringan hipofisis non-neoplastik.
Jenis hormon yang disekresikan diidentifikasi dengan pewarnaan imunohistokimia.
Pewarnaan keratin berat molekul rendah (LMWK) digunakan untuk membedakan tipe granular padat dan granular jarang.

Mekanisme stroke hipofisis dan kondisi khusus

Stroke hipofisis adalah kondisi di mana terjadi perdarahan atau infark di dalam tumor yang menyebabkan pembengkakan akut pada lesi. Suplai darah yang unik pada adenoma hipofisis berkontribusi terhadap perdarahan intratumor. Tumor penghasil prolaktin dianggap paling rentan mengalami stroke.

Sindrom Nelson adalah kondisi di mana adenoma penghasil ACTH membesar secara akut setelah adrenalektomi bilateral untuk pengobatan sindrom Cushing, karena hilangnya umpan balik inhibisi oleh steroid adrenal.

Perkembangan menjadi karsinoma hipofisis

Karsinoma hipofisis hanya mencakup 0,1-0,2% kasus, dan sebagian besar berkembang dari adenoma invasif yang resisten terhadap pengobatan. Peningkatan indeks Ki-67 dari waktu ke waktu merupakan salah satu indikator ⁴⁾.

Adenoma hipofisis ektopik

Berasal dari sisa sel hipofisis embrional di sepanjang jalur migrasi kantung Rathke. Ini adalah kondisi langka yang mencakup sekitar 0,48% kasus ⁶⁾. Lokasi yang paling sering adalah nasofaring (66,67%), diikuti oleh daerah suprasellar (25%) ^{5, 6)}.

Q Apa itu stroke hipofisis?

Ini adalah kondisi darurat di mana terjadi perdarahan atau infark di dalam adenoma hipofisis yang sudah ada, menyebabkan pembengkakan akut pada lesi. Gejala termasuk sakit kepala akut, penurunan penglihatan, gangguan gerakan mata, dan gangguan kesadaran. Jarang terjadi komplikasi infark serebral di area arteri serebral anterior, dan beberapa laporan menunjukkan angka kematian mencapai 26,8% ³⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Infark serebral yang menyertai stroke hipofisis

Zoli dkk. (2023) melakukan tinjauan sistematis terhadap infark serebral yang terkait dengan apopleksi pituitari, dan mengumpulkan 47 kasus dari literatur. Kompresi pada bagian parasellar dari arteri karotis interna adalah penyebab paling umum, dan infark di area arteri serebral anterior sangat jarang, dengan 11 kasus dari 10 studi. Angka kematian keseluruhan mencapai 26,8%, dan mereka menyimpulkan bahwa pemulihan aliran darah melalui operasi transsfenoidal dini penting untuk perbaikan hasil ³⁾.

Apopleksi Pituitari Selama Kehamilan

Gamito dkk. (2023) mengumpulkan 36 kasus apopleksi pituitari selama kehamilan dari literatur. Sebagian besar terjadi pada trimester kedua kehamilan, dan sakit kepala adalah gejala awal yang paling sering. Lebih dari setengahnya memerlukan operasi, dan dilaporkan 3 kasus kelahiran prematur dan 1 kematian ibu ¹⁾.

Vaksinasi COVID-19 dan Apopleksi Pituitari

Aliberti dkk. (2022) melaporkan kasus seorang pria berusia 50 tahun yang mengalami sakit kepala parah, mual, dan diplopia sehari setelah menerima dosis ketiga vaksin COVID-19 mRNA (Moderna). MRI menunjukkan perdarahan intra-adenoma pada adenoma raksasa berukuran 35×27×39 mm. Untuk pertama kalinya, protein nukleokapsid SARS-CoV-2 terdeteksi di jaringan pituitari melalui imunohistokimia, menunjukkan kemungkinan infeksi asimtomatik sebelum vaksinasi yang menetap di endotel vaskular pituitari ²⁾.

Strategi Pengobatan Kanker Pituitari

Temozolomide (TMZ) direkomendasikan sebagai kemoterapi lini pertama untuk kanker pituitari oleh European Society of Endocrinology (ESE).

Dai dkk. (2021) melaporkan kasus yang berkembang dari prolaktinoma resisten pengobatan menjadi kanker pituitari. Indeks pelabelan Ki-67 meningkat dari 3% menjadi 10% menjadi 20% menjadi 30% seiring waktu. Tingkat respons terhadap TMZ adalah 65,2%, dengan durasi respons median 30 bulan, tetapi banyak kasus mengembangkan resistensi terhadap TMZ. Penelitian tentang penanda molekuler seperti Ki-67, P53, P27, dan telomerase masih berlangsung ⁴⁾.

Penanganan Mikroadenoma Ektopik Penghasil TSH

Li dkk. (2021) melaporkan kasus mikroadenoma ektopik penghasil TSH di daerah suprasellar pada seorang gadis berusia 10 tahun. PET/MRI dengan analog somatostatin berlabel 68Ga berguna untuk diagnosis lokalisasi, dan remisi selama 4 tahun pasca operasi dicapai melalui operasi transsfenoidal endoskopi ⁵⁾.

8. Referensi

Gamito MAPO, Amaral NYB, Rodrigues CF, et al. Pituitary Apoplexy in Pregnancy: What do We Know? Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(5):273-280.
Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2022;13:1035482.
Zoli M, Guaraldi F, Rustici A, et al. Bilateral anterior circulation stroke: A rare but threatening consequence of pituitary apoplexy. Neuroradiol J. 2023;36(6):746-751.
Dai C, Sun B, Guan S, et al. Evolution of a refractory prolactin-secreting pituitary adenoma into a pituitary carcinoma: report of a challenging case and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21:217.
Li X, Zhao B, Hou B, et al. Case Report and Literature Review: Ectopic Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenoma in the Suprasellar Region. Front Endocrinol. 2021;12:619161.
Li Y, Zhu JG, Li QQ, et al. Ectopic invasive ACTH-secreting pituitary adenoma mimicking chordoma: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:81.