ویژگی‌های چشمی کرانیوفارنژیوما

نکات کلیدی در یک نگاه

کرانیوفارنژیوما یک تومور خوش‌خیم سوپراسلار (درجه WHO I) است که از کیسه راتکه منشأ می‌گیرد و نزدیکی آن به کیاسمای بینایی علت اصلی اختلال بینایی است.
این تومور ۱.۲ تا ۴.۶٪ از کل تومورهای داخل جمجمه را تشکیل می‌دهد و اوج بروز دوگانه در سنین ۵-۱۴ و ۵۰-۷۴ سال دارد.
بارزترین یافته چشمی همیانوپسی دوطرفه گیجگاهی است که به دلیل فشار تومور از بالا به کیاسمای بینایی از پایین شروع می‌شود و این با آدنوم هیپوفیز متفاوت است.
۴۰ تا ۸۴٪ از بیماران بزرگسال با شکایت اصلی اختلال بینایی مراجعه می‌کنند و تشخیص و درمان زودهنگام پیش‌آگهی بینایی را تعیین می‌کند.
درمان اولیه برداشتن جراحی است، اما به دلیل چسبندگی شدید به کیاسمای بینایی و هیپوفیز، برداشتن کامل آسان نیست و بهبود بینایی پس از جراحی اغلب به خوبی آدنوم هیپوفیز نیست.
نوع آدامانتینوماتوز (ACP) با جهش CTNNB1 و نوع پاپیلاری (PCP) با جهش BRAF V600E مشخص می‌شود و در نوع دوم درمان هدفمند مولکولی در حال توسعه است.
بقای ۵ ساله ۸۳.۹٪ نسبتاً خوب است، اما میزان عود ۹ تا ۵۱٪ بالا بوده و پیگیری منظم چشمی ضروری است.

۱. ویژگی‌های چشمی کرانیوفارنژیوما چیست؟

کرانیوفارنژیوما (CP) یک تومور نادر سوپراسلار است که از بقایای اپیتلیال کیسه راتکه منشأ می‌گیرد. از نظر بافت‌شناسی به عنوان تومور خوش‌خیم درجه WHO I طبقه‌بندی می‌شود.

این تومور ۱.۲ تا ۴.۶٪ از کل تومورهای داخل جمجمه را تشکیل می‌دهد و بروز سالانه ۰.۵ تا ۲.۵ نفر در هر میلیون نفر تخمین زده می‌شود. در بزرگسالان ۰.۵ تا ۲ مورد در هر میلیون نفر-سال است و تفاوت جنسی، نژادی یا جغرافیایی ندارد¹⁾. توزیع سنی دوگانه با اوج در ۵-۱۴ و ۵۰-۷۴ سال است¹⁾.

دو نوع بافت‌شناسی اصلی وجود دارد:

نوع آدامانتینوماتوز (ACP): در تمام سنین رخ می‌دهد و در کودکان شایع‌تر است. ترکیبی از کیست و اجزای جامد، مایع کیست زرد مایل به قهوه‌ای حاوی کلسترول («کراتین مرطوب») و کلسیفیکاسیون مشخصه آن است. جهش ژن CTNNB1 (β-catenin) در حداکثر ۹۶٪ موارد یافت می‌شود¹⁾.
نوع پاپیلاری (PCP): تقریباً منحصراً در بزرگسالان (۴۰-۵۵ سال) رخ می‌دهد، کلسیفیکاسیون کمتری دارد و شکل کروی است. جهش BRAF V600E در ۹۵-۱۰۰٪ موارد یافت می‌شود¹⁾²⁾.

اهمیت چشمی ناشی از موقعیت آناتومیک تومور است. کرانیوفارنژیوما که در ناحیه سوپراسلار ایجاد می‌شود به کیاسمای بینایی، عصب بینایی و هیپوفیز نزدیک است، بنابراین اختلال بینایی یکی از علائم اولیه اصلی است. ۴۰ تا ۷۰٪ بیماران علائم بینایی را تجربه می‌کنند و در بزرگسالان اختلال بینایی شایع‌ترین شکایت اصلی (۴۰-۸۴٪) است¹⁾.

Q چرا کرانیوفارنژیوما بر چشم تأثیر می‌گذارد؟

تومور در ناحیه سوپراسلار (درست زیر یا اطراف کیاسمای بینایی) ایجاد می‌شود و کیاسما و عصب بینایی را فشرده می‌کند. اغلب تا زمانی که تومور به اندازه ۳ سانتی‌متر یا بیشتر رشد کند، بدون علامت است و اختلال بینایی اغلب اولین نشانه است.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

کاهش دید: اغلب به تدریج پیشرفت می‌کند. ممکن است تا زمانی که تومور به اندازه قابل توجهی برسد، متوجه نشود. در بزرگسالان در ۴۴.۱ تا ۶۷.۶٪ موارد دیده می‌شود¹⁾.
نقص میدان بینایی: مشخص‌ترین آن همیانوپسی دوطرفه تمپورال (bitemporal hemianopsia) است. تمایل به شروع از پایین دارد (در ادامه توضیح داده می‌شود). در ۵۱.۶ تا ۷۱.۴٪ از بزرگسالان دیده می‌شود¹⁾.
دوبینی: با گسترش به سینوس کاورنوس یا افزایش فشار داخل جمجمه ظاهر می‌شود.
سردرد: درد مبهم و مداوم. در ۴۷ تا ۵۶٪ از بزرگسالان و در کودکان با شیوع بالاتر (۶۰٪) دیده می‌شود¹⁾.
علائم غدد درون‌ریز: خستگی، افزایش وزن، پرنوشی و پرادراری (دیابت بی‌مزه ۱۴.۲٪)، اختلال رشد (در کودکان)، و اختلال قاعدگی (۵۷٪ در زنان بالغ)¹⁾.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

معاینه میدان بینایی

کرانیوفارنژیوما کیاسمای بینایی را از بالا به پایین فشرده می‌کند. بنابراین، فیبرهای متقاطع کیاسما، به ویژه فیبرهای عصبی شبکیه از قسمت تحتانی-بینی، ترجیحاً آسیب می‌بینند و همیانوپسی دوطرفه تمپورال که از پایین شروع می‌شود ایجاد می‌شود. این در تضاد با آدنوم هیپوفیز است که کیاسما را از پایین فشرده کرده و همیانوپسی تمپورال با شروع از بالا ایجاد می‌کند. در موارد پیشرفته، اسکوتوم اتصالی (junctional scotoma)، نوروپاتی بینایی، و به ندرت آسیب به دستگاه بینایی (optic tract) نیز رخ می‌دهد.

یافته‌های مردمک، فوندوس و توموگرافی انسجام نوری (OCT)

نقص نسبی آوران مردمک (RAPD): نشان‌دهنده آسیب عصب بینایی است. در آسیب دستگاه بینایی، RAPD ممکن است در چشم مقابل ایجاد شود.
ادم پاپی: به عنوان نشانه افزایش فشار داخل جمجمه ظاهر می‌شود.
آتروفی عصب بینایی: پس از فشار طولانی مدت رخ می‌دهد. ممکن است الگوی آتروفی نواری (band atrophy / bow-tie atrophy) که مختص آسیب کیاسمایی است، دیده شود.
از بین رفتن نبض وریدی: نشانه غیرمستقیم افزایش فشار داخل جمجمه.
یافته‌های OCT: در ضایعات کیاسم بینایی، تحلیل لایه‌های شبکیه داخلی ماکولا نازک شدن انتخابی ناحیه بینی فووئا را نشان می‌دهد و در تحلیل cpRNFL، نازک شدن ربع‌های گیجگاهی و بینایی الگوی معمول است.

اختلال حرکات چشم

هنگامی که نفوذ به سینوس کاورنو رخ دهد، ممکن است افتالمپلژی (فلج عضلات چشم) ایجاد شود.

Q الگوی نقص میدان بینایی در کرانیوفارنژیوما و آدنوم هیپوفیز چه تفاوتی دارد؟

کرانیوفارنژیوما کیاسم بینایی را از بالا فشرده می‌کند و بنابراین همیانوپسی دوگیجگاهی را از پایین شروع می‌کند. آدنوم هیپوفیز کیاسم را از پایین فشرده می‌کند و همیانوپسی دوگیجگاهی با غلبه قسمت فوقانی ایجاد می‌کند. این تفاوت یک نکته مهم در تشخیص افتراقی است.

3. علل و عوامل خطر

کرانیوفارنژیوما تصور می‌شود که از بقایای اپیتلیال مجرای کرانیوفارنژیال در طول رشد از استومودئوم به سمت قاعده جمجمه ایجاد می‌شود⁵⁾. هیچ عامل خطر خاصی شناسایی نشده است و استعداد ژنتیکی نیز مشخص نیست.

زمینه مولکولی بسته به نوع بافت‌شناسی بسیار متفاوت است.

نوع آدامانتینوماتوز (ACP)

جهش‌های ژنی: جهش فعال‌کننده اگزون 3 ژن CTNNB1 در حداکثر 96% موارد یافت می‌شود¹⁾.

مسیرهای سیگنالینگ: فعال‌سازی دائمی مسیر WNT از طریق تجمع هسته‌ای β-کاتنین. مسیرهای EGFR و SHH نیز تنظیم افزایشی می‌شوند.

سن شروع: تمام گروه‌های سنی. در کودکان شایع‌تر است.

نوع پاپیلاری (PCP)

جهش‌های ژنی: جهش BRAF V600E در 95-100% موارد یافت می‌شود¹⁾²⁾.

مسیر سیگنال‌دهی: فعال‌سازی دائمی مسیر سیگنال‌دهی MAPK (Ras/Raf/MEK/ERK).

سن شروع: تقریباً محدود به بزرگسالان (40 تا 55 سال).

این جهش‌ها در ACP و PCP اساساً با هم همپوشانی ندارند. از نظر اپی‌ژنومیک نیز این دو خوشه‌های مشخصاً متفاوتی تشکیل می‌دهند و پروفایل متیلاسیون ACP بزرگسالان و کودکان مشابه یکدیگر است ¹⁾.

برخی از کرانیوفارنژیوم‌های نابجا (که در بطن چهارم، سینوس‌های پارانازال، حدقه چشم و غیره ایجاد می‌شوند) با نظریه انتشار (translocation theory) ناشی از مهاجرت غیرطبیعی سلول‌های تاج عصبی توضیح داده می‌شوند ⁴⁾⁵⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تصویربرداری تشخیصی

MRI انتخاب اول است. MRI سر با ماده حاجب برای ارزیابی بافت نرم، اجزای کیستیک، موقعیت تومور و ساختارهای مجاور استفاده می‌شود.

جدول زیر تفاوت‌های اصلی یافته‌های MRI و CT بین دو نوع بافتی را خلاصه می‌کند.

یافته	ACP	PCP
سیگنال T1	سیگنال بالا (اجزای کیستیک)	تمایل به سیگنال پایین
شکل	ناهمگن، لوبولار	همگن، کروی
کلسیفیکاسیون	شایع	نادر

سیگنال بالا در T1 برای تمایز بین ACP و PCP مفید است و حساسیت 73.3٪ و ویژگی 75٪ گزارش شده است ¹⁾. وجود یا عدم وجود کلسیفیکاسیون با CT واضح‌تر تأیید می‌شود و حساسیت 83.3٪ و ویژگی 100٪ گزارش شده است ¹⁾.

معاینات چشمی

تست میدان بینایی: با پریمتر استاتیک خودکار (Humphrey) یا پریمتر دینامیک Goldmann. برای ارزیابی پایه و پیگیری پس از جراحی ضروری است.
OCT: ارزیابی کمی ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه و لایه‌های داخلی ماکولا. برای ثبت پایه قبل از جراحی و تخمین پیش‌آگهی بینایی پس از جراحی مفید است. همچنین به تشخیص الگوی آتروفی نواری خاص ضایعات کیاسمایی کمک می‌کند. درجه آتروفی عصب بینایی مستقیماً با پیش‌آگهی بینایی پس از درمان مرتبط است.

آزمایشات غدد درون‌ریز و آسیب‌شناسی

در تمام بیماران CP، ارزیابی هورمون‌های لوب قدامی و خلفی انجام می‌شود. در آسیب‌شناسی، رنگ‌آمیزی ایمنی (β-catenin، BRAF V600E) و شاخص برچسب‌گذاری MIB-1 (اندازه‌گیری توانایی تکثیر) برای برنامه‌ریزی درمان و پیش‌بینی عود استفاده می‌شود ¹⁾.

تشخیص افتراقی

کیست راتکه: بدون اثر کنتراست. سیگنال T1 بسته به محتویات کیست متغیر است.
آدنوم هیپوفیز: کیاسمای بینایی را از پایین فشرده کرده و باعث همیانوپسی تمپورال با غالبیت فوقانی می‌شود.
سایر: کیست عنکبوتیه، مننژیوم، متاستاز، هامارتوم هیپوتالاموس، سارکوئیدوز و غیره.

5. روش‌های درمانی استاندارد

جراحی برداشتن تومور

اولین انتخاب درمانی، جراحی برداشتن تومور است. کرانیوفارنژیوم اغلب چسبندگی شدیدی به کیاسمای بینایی، هیپوفیز و هیپوتالاموس دارد و برداشتن کامل آن اغلب آسان نیست. باید توجه داشت که بهبود عملکرد بینایی پس از جراحی معمولاً به خوبی آدنوم هیپوفیز نیست.

رویکردهای اصلی جراحی به شرح زیر است:

جراحی آندوسکوپیک اندونازال ترانس اسفنوئید (EET)

موارد استفاده: تومورهای ناحیه سلا و سوپرا سلا. با پیشرفت‌های اخیر فناوری، استفاده از آن افزایش یافته است¹⁾.

ویژگی‌ها: کم تهاجمی. دسترسی خوب به سطح زیرین کیاسمای بینایی.

جراحی ترانس کرانیال

انواع: پتریونال، ساب فرونتال، ترانس کالوزال و غیره¹⁾.

ویژگی‌ها: با توجه به اندازه تومور، موقعیت و میزان چسبندگی انتخاب می‌شود.

در مقایسه برداشتن کامل (GTR) و برداشتن ناقص (STR)، GTR میزان عود کمتری دارد (GTR 9.9-25% در مقابل STR 33-94.2%)، اما خطر دیابت بی مزه، اختلال بینایی و نارسایی هیپوفیز بیشتر است¹⁾. میزان بقای بدون عود 5 ساله برای GTR 75.0% در مقابل STR 25.0% گزارش شده است¹⁾. در صورت وجود هیدروسفالی، قبل از جراحی شانت گذاری در نظر گرفته شود.

توصیه می‌شود قبل از جراحی، ارزیابی پایه با تست میدان بینایی و OCT انجام شود.

پرتو درمانی

برای تومور باقیمانده پس از برداشتن ناقص یا موارد عود استفاده می‌شود. پرتو درمانی پروتونی به دلیل حفظ ساختارهای مجاور توصیه می‌شود. در مقایسه با فوتون تراپی، بروز تومور ثانویه را تا 1/15 کاهش می‌دهد. یک مطالعه گذشته‌نگر روی 91 بزرگسال، نرخ کنترل موضعی 5 و 10 ساله را به ترتیب 100% و 94% گزارش کرده است¹⁾.

دارودرمانی و سایر روش‌ها

هورمون‌درمانی جایگزین: پس از جراحی، اغلب نارسایی هیپوفیز رخ می‌دهد و نیاز به درمان جایگزین است. نارسایی ثانویه آدرنال 76٪، کمکاری ثانویه تیروئید 80٪، نارسایی ثانویه گناد 83٪، کمبود هورمون رشد 60٪ و دیابت بی‌مزه 63٪ پس از جراحی مشاهده می‌شود¹⁾.
شیمی‌درمانی سیستمیک: استفاده نمی‌شود.
درمان داخل کیستی: عمدتاً برای ACP انجام می‌شود. گزارش‌هایی از پاسخ به اینترفرون آلفا و بلئومایسین موضعی وجود دارد.
رویکرد ترانس بطنی آندوسکوپیک عصبی (NTVA): برای CPهای کیستیک غالب مؤثر است. در مقایسه با جراحی میکروسکوپی و مخزن اومایا، نرخ عود و عوارض کمتری نشان داده است⁶⁾.

پیگیری

نرخ عود پس از برداشتن جراحی 9 تا 51٪ بالا است. علاوه بر تصویربرداری منظم، ادامه ارزیابی‌های چشمی شامل تست میدان بینایی و OCT ضروری است. بقای 5 ساله 83.9٪ و بقای 2 ساله حدود 89.5٪ گزارش شده است.

Q آیا عملکرد بینایی پس از جراحی بهبود می‌یابد؟

برداشتن به موقع تومور ممکن است عملکرد بینایی را کاهش یا بهبود بخشد. گزارش شده است که 38 تا 42٪ از بزرگسالان پس از جراحی بهبود بینایی را تجربه می‌کنند. با این حال، در مواردی که آتروفی عصب بینایی به وضوح پیشرفت کرده است، پیش‌آگهی اغلب ضعیف است و بهبودی به طور کلی نسبت به پس از جراحی آدنوم هیپوفیز کمتر مطلوب است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم فشار بر کیاسمای بینایی و اختلال میدان بینایی

کیاسمای بینایی درست بالای هیپوفیز قرار دارد و دارای ساختاری است که در آن فیبرهای شبکیه بینی تقاطع می‌کنند و فیبرهای شبکیه گیجگاهی بدون تقاطع عبور می‌کنند. کرانیوفارنژیوما از ناحیه سوپراسلار به کیاسمای بینایی از بالا به پایین فشار وارد می‌کند. بنابراین، فیبرهای شبکیه تحتانی-بینی که در سمت شکمی (پایین) کیاسما قرار دارند، ترجیحاً آسیب می‌بینند و همیانوپی گیجگاهی شروع‌شونده از میدان بینایی تحتانی-گیجگاهی دوطرفه ایجاد می‌شود.

با پیشرفت، هنگامی که فیبرهای غیرتقاطع آسیب می‌بینند، نقص به میدان بینایی بینی نیز گسترش می‌یابد. در صورت گسترش به دستگاه بینایی، همیانوپی همنام طرف مقابل ایجاد می‌شود و ممکن است نقص مردمک آوران نسبی (RAPD) در چشم مقابل رخ دهد.

پاتوفیزیولوژی عوارض

آپوپلکسی هیپوفیز (pituitary apoplexy): شروع حاد به دلیل خونریزی داخل تومور. همراه با فلج عضلات چشم و کاهش ناگهانی بینایی، یک وضعیت اورژانسی پزشکی است.
سندرم سِلار تُرک خالی ثانویه: وضعیتی که در آن کیاسمای بینایی به فضای خالی پس از برداشتن تومور فرو می‌رود.
عود نابجا: کاشت مستقیم در مسیر برداشتن جراحی یا عود از طریق گردش مایع مغزی-نخاعی. نرخ عود ۳۹.۱٪ گزارش شده است³⁾.
تشدید در بارداری: بزرگ‌شدن فیزیولوژیک هیپوفیز در بارداری ممکن است فشار را افزایش دهد. گزارش موردی از همیانوپسی دوطرفه گیجگاهی که در بارداری شروع شده است وجود دارد⁷⁾.

۷. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

درمان هدفمند با مهارکننده‌های BRAF/MEK (برای PCP)

برای جهش BRAF V600E در کرانیوفارنژیوم پاپیلاری (PCP)، درمان ترکیبی با مهارکننده BRAF و مهارکننده MEK مورد توجه قرار گرفته است.

Yu و همکاران (۲۰۲۴) به یک مرد ۴۵ ساله با PCP در بطن سوم، vemurafenib 960mg دو بار در روز + cobimetinib 60mg یک بار در روز (دوره ۲۸ روزه) تجویز کردند²⁾. تومور از ۲.۳×۲.۳×۳.۰ سانتی‌متر به ۰.۴×۰.۳×۰.۳ سانتی‌متر کاهش چشمگیری یافت و به مدت ۲۹ ماه پس از قطع درمان پایدار ماند. عوارض جانبی اصلی اسهال، تهوع و فشار خون بالا بود.

یک کارآزمایی بالینی فاز II (NCT03224767) برای بررسی اثربخشی ترکیب vemurafenib + cobimetinib در بیماران PCP در حال انجام است²⁾. استفاده به عنوان درمان کمکی قبل از جراحی نیز در حال بررسی است¹⁾.

این درمان فقط برای PCP با جهش BRAF V600E مثبت قابل استفاده است و برای ACP مناسب نیست.

سایر داروها و روش‌های درمانی

توسیلیزوماب (tocilizumab): دارویی که IL-6 را هدف قرار می‌دهد. گزارش‌های موردی در ACP کیستیک کودکان وجود دارد، اما تحقیقات در بزرگسالان محدود است¹⁾.
بواکیزوماب (bevacizumab): آنتی‌بادی ضد VEGF. گزارش‌های موردی در بیماران ACP وجود دارد¹⁾.
پگ‌اینترفرون آلفا-2b: در یک مطالعه فاز II روی 19 مورد CP غیرقابل برداشت یا عودکننده، میانه بقای بدون پیشرفت 19.5 ماه نشان داده شد، اما پاسخ عینی در تصویربرداری محدود بود¹⁾.
آگونیست‌های گیرنده GLP-1 (مانند سماگلوتاید): گزارش‌های موردی برای درمان چاقی هیپوتالاموسی وجود دارد¹⁾.
تشخیص تصویری با یادگیری ماشین: با استفاده از رادیومیکس MRI برای تمایز خودکار ACP/PCP، AUC 0.89 تا 0.92 به دست آمده است¹⁾.

Q مهارکننده‌های BRAF در کدام بیماران قابل استفاده هستند؟

در نوع پاپیلاری CP (PCP) با جهش BRAF V600E مثبت قابل استفاده است. حدود 95-100٪ از PCPها این جهش را دارند. نوع آدامانتینوماتوز (ACP) این جهش را ندارد، بنابراین درمان مهار BRAF/MEK مناسب نیست²⁾. در حال حاضر این درمان در مرحله تحقیق و کارآزمایی است و جزو درمان استاندارد محسوب نمی‌شود.

8. منابع

Meyer S, Shah SN, Dancel-Manning K, Wang Y, Young M, Agrawal N. A case-based review of adult-onset craniopharyngioma. Front Endocrinol. 2025;16:1527161.
Yu N, Raslan OA, Lee HS, Theeler BJ, Raafat TA, Fragoso R, Shahlaie K, Aboud O. Promising response to vemurafenib and cobimetinib treatment for BRAF V600E mutated craniopharyngioma: a case report and literature review. CNS Oncol. 2024;CNS106.
Carfagno VF, Rouintan J, Ahmed I. Ectopic recurrence of a craniopharyngioma. Cureus. 2023;15(3):e35988.
Ahmed N, Azam MI. Isolated fourth ventricle craniopharyngioma: Representative case illustration and review of literature. Surg Neurol Int. 2023;14:416.
Selva Kumaran K, Shamsudin NS, Dalip Singh H, Devesahayam PR. Beyond epistaxis: A rare case of ectopic sinonasal adamantinomatous craniopharyngioma. Cureus. 2024;16(9):e68357.
Noureldine MHA, Khodmehr S, Sabahi M, Alikhani P, Jallo GI, Arjipour M. Neuroendoscopic transventricular approach for cystic craniopharyngioma. Cureus. 2021;13(9):e18123.
Ardila Botero DA, Cespedes Trujillo L. Craniopharyngioma with hemorrhagic presentation and visual impairment in a pregnant woman: case report and literature review. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2024;75:4215.
da Silva LAM, Carlete Filho SR, Saraiva MJD, Maia CR, Santos CDFDP, Santos PPA. Clinical, radiographic and histopathological analysis of craniopharyngiomas and ameloblastomas: a systematic review. Head Neck Pathol. 2022;16:1195-1222.