توسیلیزوماب (نام تجاری: Actemra®) یک آنتیبادی مونوکلونال انسانی شده است که به طور انتخابی گیرنده اینترلوکین-۶ (IL-6) را مهار میکند. IL-6 یکی از سایتوکینهای التهابی است که در تقویت پاسخ خودایمنی نقش دارد.
این دارو برای آرتریت روماتوئید، آرتریت ایدیوپاتیک جوانان با شروع سیستمیک (sJIA) و آرتریت ایدیوپاتیک جوانان با شروع پلیآرتیکولار تأیید FDA را دریافت کرده است. اگرچه استفاده از آن برای یووئیت خارج از نشانههای تأیید شده است، اما اثربخشی آن در موارد مقاوم به مهارکنندههای TNF-α در چندین گزارش نشان داده شده است 2).
در یک نظرسنجی از ۲۲۱ عضو انجمن بینالمللی التهاب چشم (IOIS)، ۵۸.۸٪ (۱۳۰ نفر) از متخصصان یووئیت تجربه استفاده از توسیلیزوماب را داشتند 1). این میزان پس از آدالیموماب (۹۸.۶٪)، اینفلیکسیماب (۷۹.۶٪) و ریتوکسیماب (۶۲.۹٪) قرار دارد 1).
در ژاپن، توسیلیزوماب به عنوان یکی از گزینههای داروهای بیولوژیک برای درمان یووئیت همراه با آرتریت ایدیوپاتیک جوانان، همراه با متوترکسات و مهارکنندههای گیرنده TNF-α (اتانرسپت) در نظر گرفته میشود. این دارو برای علائم آرتریت تحت پوشش بیمه است.
عمدتاً در موارد مقاوم به مهارکنندههای TNF-α استفاده میشود. گزارشهایی از اثربخشی آن در یووئیت مرتبط با بیماری بهجت، یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک جوانان، واسکولیت شبکیه غیرعفونی و ادم ماکولار سیستوئید یووئیتی مقاوم وجود دارد 2). استفاده از آن برای یووئیت در حال حاضر خارج از نشانههای تأیید شده است.
در یووئیت غیرعفونی که هدف درمان با توسیلیزوماب است، علائم زیر شکایت اصلی هستند.
در یووئیت غیرعفونی که برای آن درمان با توسیلیزوماب در نظر گرفته میشود، یافتههای التهابی زیر مشاهده میگردد:
یافتههای بخش قدامی
سلولهای اتاق قدامی: سلولهای التهابی شناور در اتاق قدامی. با گریدبندی SUN ارزیابی میشود.
فلر اتاق قدامی: نشاندهنده شکست سد خونی-چشمی است.
رسوبات پشت قرنیه (KP): KPهای چربیمانند نشاندهنده التهاب گرانولوماتوز هستند.
چسبندگی عنبیه به عدسی: در سیر مزمن، چسبندگی بین عنبیه و عدسی ایجاد میشود.
یافتههای بخش خلفی
کدورت زجاجیه: در یووئیت میانی و خلفی مشاهده میشود.
ادم ماکولای کیستیک (CME): عارضهای که علت اصلی کاهش بینایی است.
واسکولیت شبکیه: به صورت نوارهای دور عروقی یا نشت فلورسئین ظاهر میشود.
نشت از دیسک بینایی: با آنژیوگرافی فلورسئین ارزیابی میشود.
در گزارش Karaca و همکاران، در گروه دریافتکننده توسیلیزوماب (11 چشم)، میانگین گرید فلر اتاق قدامی در ابتدا 1.27 و ادم ماکولای کیستیک در 45.5% موارد مشاهده شد 2).
اتیولوژیهای اصلی یووئیت غیرعفونی که برای آن توسیلیزوماب در نظر گرفته میشود، به شرح زیر است:
یووئیت غیرعفونی شامل پاتولوژیهای متنوعی بر اساس بیماریهای خودایمنی و خودالتهابی است و عوارضی مانند ادم ماکولا، نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه، گلوکوم و هیپوتونی باعث اختلال بینایی میشوند 1).
قبل از شروع داروهای بیولوژیک، آزمایشهای غربالگری ضروری است 1). در بررسی IOIS، تقریباً همه متخصصان موارد زیر را انجام میدادند.
برای ارزیابی اثربخشی درمان واسکولیت شبکیه غیرعفونی از آزمایشهای زیر استفاده میشود.
| روش آزمایش | موضوع ارزیابی | نکات ویژه |
|---|---|---|
| FA (آنژیوگرافی فلورسین شبکیه) | نشت عروقی و وسعت التهاب | ارزیابی نیمهکمی با نمره ASUWOG2) |
| OCT | ضخامت شبکیه ناحیه فووآ (CST) | ارزیابی عینی ادم ماکولا |
| میکروسکوپ لامپ شکافی | سلولهای اتاق قدامی و فلر | ارزیابی با درجهبندی SUN |
در مطالعه کاراجا و همکاران، سیستم نمرهدهی آنژیوگرافی فلورسین ASUWOG نشان داد که میتوان شدت عینی واسکولیت شبکیه را ارزیابی کرد2). این سیستم یافتههای آنژیوگرافی فلورسین را به صورت نیمهکمی با نمرهای از ۴۰ نمرهگذاری میکند.
ارزیابی به صورت جامع با نمرهدهی آنژیوگرافی فلورسین (FA)، اندازهگیری ضخامت شبکیه با OCT و شمارش سلولهای اتاق قدامی انجام میشود. در گزارش کاراجا و همکاران از سیستم نمرهدهی ASUWOG FA استفاده شد و بهبود معنیداری در ماه ششم تأیید گردید2).
درمان سیستمیک یووئیت غیرعفونی به صورت پلهای و تدریجی تشدید میشود.
توسیلیزومب در این پله درمانی به عنوان گزینه بعدی برای موارد مقاوم به مهارکنندههای TNF-α (آدالیمومب، اینفلیکسیمب) قرار میگیرد. ۶۰.۲٪ از متخصصان تجربه استفاده از داروهای بیولوژیک را بدون مصرف داروهای سرکوبکننده ایمنی سنتی داشتهاند و دلیل آن تشخیص خاص یووئیت (۹۱.۰٪) ذکر شده است1).
روش استاندارد تجویز توسیلیزومب به شرح زیر است:
در گزارش Karaca و همکاران، 7 چشم از 11 چشم (63.6%) با دوز 8 میلیگرم/کیلوگرم و 4 چشم (36.4%) با دوز 4 میلیگرم/کیلوگرم شروع و سپس به 8 میلیگرم/کیلوگرم افزایش یافتند2). در 87.5% از بیماران، متیلپردنیزولون داخل وریدی (250-1000 میلیگرم/روز، 1-3 روز/ماه) همزمان تجویز شد2).
در ژاپن، توسیلیزوماب یکی از گزینههای درمانی برای یووئیت همراه با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان است. برای علائم آرتریت، متوترکسات، توسیلیزوماب (آنتیبادی ضد IL-6) و اتانرسپت (مهارکننده گیرنده TNF-α) تحت پوشش بیمه قرار دارند. برای یووئیت قدامی، قطرههای استروئیدی موضعی و داروهای میدریاتیک اساس درمان هستند و داروهای بیولوژیک سیستمیک عمدتاً از طریق کنترل علائم مفصلی به بهبود التهاب چشمی کمک میکنند.
Karaca و همکاران (2023) به طور گذشتهنگر اثر درمانی 6 ماهه اینفلیکسیماب (گروه IFX: 14 بیمار، 24 چشم) و توسیلیزوماب (گروه TCZ: 8 بیمار، 11 چشم) را در واسکولیت رتینال غیرعفونی مقایسه کردند2). نمره ASUWOG FA در گروه TCZ از 11.6±4.4 در ابتدا به 5.8±3.9 در 6 ماه کاهش معنیداری یافت (p=0.001). ضخامت شبکیه فووئال (CST) نیز از 353.2±97.3 میکرومتر به 299.1±36.8 میکرومتر کاهش معنیداری داشت (p=0.010). ادم ماکولای کیستیک در 4 چشم از 5 چشم کاملاً ناپدید شد. تفاوت معنیداری در میزان بهبودی بین IFX و TCZ وجود نداشت (p=0.923).
75% از گروه TCZ (9 چشم مربوط به 4 بیمار از 6 بیمار) سابقه مصرف IFX داشتند و به دلیل پاسخ ناکافی یا عوارض جانبی به TCZ تغییر داده شده بودند2). با وجود این، بهبود FA مشابه IFX نشان داده شد، که نشان میدهد TCZ ممکن است جایگزین مؤثری برای موارد مقاوم به IFX باشد2).
گزارشهای متعدد اثربخشی توسیلیزوماب را در یووئیت مقاوم به آدالیموماب و اینفلیکسیماب نشان دادهاند. در گزارش Karaca و همکاران، نمره FA در گروه TCZ، از جمله موارد مقاوم به IFX، به طور معنیداری بهبود یافت 2). از آنجایی که مکانیسم اثر آن (مهار IL-6) با مهارکنندههای TNF-α متفاوت است، تغییر درمان به آن در موارد مقاوم، گزینهای منطقی است.
توسیلیزوماب یک آنتیبادی مونوکلونال انسانی شده علیه گیرنده IL-6 است. به هر دو شکل متصل به غشا و محلول گیرنده IL-6 متصل شده و انتقال پیام IL-6 را مهار میکند.
IL-6 در آبشارهای التهابی زیر نقش دارد:
یووئیت غیرعفونی التهاب داخل چشمی با مکانیسم خودایمنی/خودالتهابی است. در رویکرد پلهای سنتی، ابتدا التهاب با استروئیدهای خوراکی مهار میشود و سپس با داروهای سرکوبکننده ایمنی معمولی مانند متوترکسات یا مایکوفنولات موفتیل، دوز استروئید کاهش مییابد 1).
داروهای بیولوژیک به عنوان رویکرد هدفمندتر استفاده میشوند. TNF-α یک سیتوکین مرکزی در آبشار التهابی است و آدالیموماب و اینفلیکسیماب که آن را مهار میکنند، داروهای بیولوژیک خط اول هستند 1). از سوی دیگر، IL-6 نیز از طریق مسیر التهابی مستقل از TNF-α در التهاب داخل چشمی نقش دارد و این مبنای اثربخشی مهار IL-6 در موارد مقاوم به مهارکنندههای TNF-α است.
در واسکولیت غیرعفونی شبکیه، نفوذ سلولهای ایمنی به دیواره عروق و آزادسازی سیتوکینهای التهابی منجر به نشت عروقی، ایسکمی، ادم ماکولا و انسداد عروق میشود 2). تصور میشود توسیلیزوماب با مهار فعالسازی اندوتلیال عروقی ناشی از IL-6، التهاب دیواره عروق را کاهش میدهد.
یک کارآزمایی بالینی فاز دوم (APTITUDE; ISRCTN95363507) که اثربخشی و ایمنی توسیلیزوماب زیرجلدی را در یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان بررسی میکند، گزارش شده است3). در کودکان مقاوم به متوترکسات و مهارکنندههای TNF، از 21 بیمار 7 نفر پاسخ درمانی نشان دادند، اما معیار اولیه ارزیابی محقق نشد3).
نتایج بررسی IOIS نشان میدهد که توسیلیزوماب به طور گسترده در عمل بالینی استفاده میشود، اما هنوز به اندازه آدالیموماب یا اینفلیکسیماب استاندارد نشده است1). همراه با مایکوفنولات موفتیل، این دارو در فهرست توصیههای اصلی قرار ندارد1).
در مطالعه Branford و همکاران (2025) روی 221 پزشک از 53 کشور، 81.9٪ از متخصصان پس از 3 تا 6 ماه آزمایش داروهای بیولوژیک، آنها را ناکافی ارزیابی کردند1). توسیلیزوماب در یووئیت بیماری بهجت 1.8٪، در کوریورتینوپاتی شات پرنده 1.4٪ و در کوریورتینیت چندکانونی 0.5٪ به عنوان انتخاب اول بود که در همه موارد به طور قابل توجهی کمتر از آدالیموماب است1). جمعآوری شواهد از طریق کارآزماییهای مقایسهای آیندهنگر یک چالش است.
در داروهای بیولوژیک، تولید آنتیبادیهای ضد دارو (anti-drug antibodies) یکی از عوامل کاهش اثربخشی است2). در مورد اینفلیکسیماب، مواردی گزارش شده است که ظهور آنتیبادیهای ضد IFX نیاز به افزایش دوز را ایجاد کرده است. پروفایل عوارض جانبی توسیلیزوماب نسبتاً خوب در نظر گرفته میشود و گزارشهایی از تعویض موفقیتآمیز به توسیلیزوماب در بیمارانی که آنتیبادی ضد IFX تولید کردهاند یا به دلیل عوارض جانبی IFX را قطع کردهاند، وجود دارد2).
در حال حاضر، آدالیموماب داروی بیولوژیک خط اول است. مطالعه APTITUDE معیارهای حمایت از کارآزمایی فاز سوم را برآورده نکرد، اما نشان داد که در برخی موارد مقاوم به مهارکنندههای TNF، میتواند یک گزینه درمانی باشد3).
