Neoplasia Endokrin Multipel (MEN) adalah sekelompok penyakit genetik langka dengan peningkatan risiko neoplasma pada dua atau lebih kelenjar endokrin. Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan dengan penetrasi tinggi dan ekspresivitas bervariasi.
MEN terutama diklasifikasikan menjadi 4 tipe.
MEN tipe 1
Gen penyebab: Gen MEN1 (11q13)
Kombinasi tumor: Tumor paratiroid, tumor hipofisis, tumor pankreatik-gastrointestinal
Prevalensi: 2–20 per 100.000 orang
Ciri oftalmologis: Kompresi kiasma optikum akibat tumor hipofisis (hemianopsia bitemporal)
MEN tipe 2 (2A dan 2B)
Gen penyebab: Proto-onkogen RET (10q11.2)
Kombinasi tumor: Karsinoma tiroid meduler (MTC), feokromositoma, hiperparatiroidisme (hanya tipe 2A)
Prevalensi: 1 dari 35.000 orang (seluruh MEN tipe 2)
Ciri oftalmologis: Penebalan saraf kornea yang mencolok, neuroma konjungtiva dan kelopak mata (terutama tipe MEN2B)
Ciri oftalmologis MEN secara klasik dideskripsikan pada tipe MEN2B. Pada tipe MEN2B, selain karsinoma tiroid meduler dan feokromositoma, juga disertai neuroma mukosa dan ganglioneuromatosis usus. Neuroma mukosa ditemukan pada hampir 100% pasien MEN2B dan dikenal sebagai temuan patognomonik sindrom ini. Temuan oftalmologis kadang menjadi petunjuk diagnosis dini tipe MEN2B5).
Pada tipe MEN1, studi kohort besar DutchMEN1 Study (323 kasus) menunjukkan bahwa 38,1% pasien mengalami tumor hipofisis3). Prolaktinoma adalah tumor hipofisis yang paling umum dan merespons baik terhadap terapi obat agonis dopamin.
Temuan khas tipe MEN2B sudah dapat dikenali sejak masa kanak-kanak. Penebalan saraf kornea dan neuroma mukosa muncul sejak dini dan kadang menjadi petunjuk klinis pertama tipe MEN2B. MTC pada tipe MEN2B dapat timbul pada masa bayi, sehingga pengenalan dini temuan oftalmologis menentukan waktu diagnosis dan terapi preventif.
Keluhan oftalmologis berbeda antara tipe MEN2B dan MEN1.
| Temuan oftalmologis tipe MEN2B | Karakteristik |
|---|---|
| Tanda kornea yang menonjol | Temuan yang paling umum |
| Neuroma konjungtiva dan palpebra | Proliferasi saraf tanpa kapsul |
| Mata kering | Sekresi air mata abnormal |
| Penebalan palpebra | Akibat neuroma |
| Glaukoma sudut terbuka | Jarang |
Saraf kornea yang menonjol merupakan temuan oftalmik paling khas pada MEN2B. Pemeriksaan dengan slit-lamp mikroskop menunjukkan serabut saraf yang menebal di dalam kornea. Secara histopatologis, ini adalah saraf tidak bermielin dengan sel Schwann, dan akson tampak normal. Pada MEN2A, menurut laporan Kinoshita dkk., penebalan saraf kornea grade 2 atau lebih ditemukan pada 16 dari 28 mata (57%), dan penebalan signifikan grade 3–4 diamati pada sekitar 29%, menjadikannya temuan oftalmik penting pada MEN secara umum 1).
Neuroma konjungtiva dan kelopak mata tampak sebagai proliferasi saraf yang menebal tanpa kapsul. Neuroma mukosa serupa juga muncul di bibir, lidah, dan mukosa pipi. Mikroskop confocal in vivo (IVCM) menunjukkan susunan tidak teratur dari berkas saraf besar dan tebal sebagai neuroma konjungtiva, dengan loop, percabangan, dan dilatasi hingga 1 mm; di kornea, terlihat penebalan pleksus saraf subbasal 6). Pada kasus anak-anak, neuroma mukosa di sekitar limbus dapat menyebabkan glaukoma sudut terbuka sekunder dan memerlukan manajemen tekanan intraokular 2).
Pada MEN1, masalah oftalmik utama adalah sindrom kiasma optikum akibat tumor hipofisis. Pemeriksaan lapang pandang paling sering menunjukkan hemianopsia bitemporal dengan batas vertikal. Dapat disertai atrofi saraf optik.
Ciri non-oftalmik (MEN2B) meliputi hipertrofi bibir, habitus seperti sindrom Marfan, dan ganglioneuromatosis usus (dapat menyebabkan megakolon).
Penonjolan saraf kornea bukanlah temuan spesifik untuk MEN2B. Hal ini juga dapat ditemukan pada sindrom Refsum, penyakit Hansen, sindrom Riley-Day, neurofibromatosis, dan iktiosis kongenital. Selain itu, penyakit kornea seperti keratokonus, keratitis herpes simpleks, dan degenerasi polimorf posterior juga dapat membuat saraf kornea tampak menonjol. Namun, biasanya tidak seterlihat seperti pada MEN2B. Diagnosis ditegakkan berdasarkan kombinasi dengan temuan sistemik lainnya (hipertrofi bibir, habitus mirip Marfan, dll.).
Sindrom MEN diturunkan secara autosomal dominan. Individu dengan mutasi RET memiliki risiko pewarisan sebesar 50% pada keturunannya. Kasus sporadis akibat mutasi somatik juga dapat terjadi.
Disebabkan oleh mutasi pada gen MEN1 (kromosom 11q13). Gen MEN1 adalah gen penekan tumor yang mengkode protein menin. Kehilangan fungsi akibat “dua pukulan” pada kedua alel menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali.
Disebabkan oleh mutasi missense pada proto-onkogen RET (kromosom 10q11.2). Protein RET adalah reseptor tirosin kinase yang terlibat dalam diferensiasi dan migrasi jaringan neuroendokrin. Mutasi menyebabkan aktivasi abnormal yang menghasilkan tumor.
Pada MEN2B, sekitar 95% pasien memiliki mutasi germline pada kodon 918 (mutasi M918T)4). Pasien dengan mutasi ini menunjukkan onset sejak masa bayi dan MTC paling agresif. Namun, diagnosis MEN2B sering tertunda; dalam laporan kasus Nagaoka dari Jepang, keempat pasien telah menunjukkan neuroma mukosa dan gejala gastrointestinal sejak masa bayi, tetapi baru didiagnosis pada tahap MTC simptomatik5).
Diagnosis sindrom MEN biasanya didasarkan pada riwayat keluarga dan temuan non-okular. Pemeriksaan mata sangat berguna untuk evaluasi lebih lanjut, terutama pada kasus baru.
Penyakit dengan saraf kornea yang menonjol meliputi:
| Penyakit Banding | Karakteristik |
|---|---|
| Sindrom Refsum | Akumulasi asam fitanat |
| Penyakit Hansen | Neuropati perifer |
| Sindrom Riley-Day | Disautonomia familial |
| Neurofibromatosis | Bercak café-au-lait |
| Ichthyosis kongenital | Keratinisasi abnormal pada kulit |
Pasien dengan sindrom neuroma mukosa murni (MNS) dapat menunjukkan fitur oftalmologis yang mirip dengan MEN2B.
Manajemen pasien MEN memerlukan kolaborasi multidisiplin. Melibatkan spesialis genetika klinis, endokrinologis, ahli bedah, dan onkologis.
Konseling genetik dilakukan sebelum pengujian gen RET. Pada keluarga dengan MEN2, skrining dilakukan saat lahir atau sedini mungkin. Semua kerabat tingkat pertama dari kasus indeks yang baru didiagnosis dengan mutasi RET harus ditawari konseling genetik.
Pada pasien dengan mutasi germline kodon 883, 918, 922 pada MEN2B, tiroidektomi total dan diseksi kelenjar getah bening sentral dilakukan dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Karena penetrasi seumur hidup MTC hampir 100%.
Dokter mata memainkan peran penting dalam deteksi dini manifestasi okular pada MEN, rujukan yang tepat, dan rehabilitasi penglihatan. Pada tumor hipofisis tipe MEN1, diperlukan pemeriksaan lapang pandang dan evaluasi ketajaman penglihatan secara teratur. Pada tipe MEN2B, dilakukan manajemen mata kering dan pengukuran tekanan intraokular secara teratur.
Pada MEN2B, pemeriksaan dengan slit lamp secara teratur dilakukan untuk mengamati perubahan pada saraf kornea dan neuroma konjungtiva/palpebra. Periksa adanya gejala mata kering dan kelola dengan air mata buatan jika perlu. Karena risiko glaukoma sudut terbuka, pengukuran tekanan intraokular dan pemeriksaan lapang pandang secara teratur juga dianjurkan. Selain itu, evaluasi dengan pencitraan untuk kemungkinan tumor hipofisis juga dilakukan.
MEN1 disebabkan oleh hilangnya fungsi gen penekan tumor berdasarkan “hipotesis dua pukulan”. Mutasi pertama (mutasi germline) diwariskan, dan mutasi kedua (mutasi somatik) terjadi secara didapat, menyebabkan hilangnya fungsi protein menin sepenuhnya dan hilangnya kontrol proliferasi sel.
Menin diekspresikan di jaringan endokrin dan non-endokrin, namun mekanisme pasti yang menyebabkan karsinogenesis belum diketahui. Tumor hipofisis yang menekan kiasma optikum menyebabkan hemianopsia bitemporal.
Protein RET adalah reseptor tirosin kinase yang terlibat dalam diferensiasi dan migrasi jaringan neuroendokrin yang sedang berkembang. Mutasi missense pada gen RET menyebabkan substitusi asam amino tunggal, yang mengakibatkan aktivasi konstitutif (gain-of-function) protein.
RET diekspresikan di beberapa jaringan termasuk sel parafolikular tiroid (sel C), kelenjar paratiroid, ganglion usus, sel kromafin adrenal, serta sistem saraf perifer dan pusat. Pola ekspresi yang luas ini menjelaskan berbagai pola tumor pada MEN2.
Pemeriksaan histopatologi saraf kornea yang menebal pada MEN2B menunjukkan saraf tidak bermielin dengan sel Schwann. Akson tampak normal dengan diameter bervariasi antara 0,1–1,4 nm. Neuroma konjungtiva dan palpebra tampak sebagai proliferasi saraf tanpa kapsul.
