متلازمة الأورام الصماء المتعددة (MEN) هي مجموعة نادرة من الأمراض الوراثية التي تزيد من خطر الإصابة بالأورام في غدتين صماويتين أو أكثر. تورث بصفة جسمية سائدة، وتظهر بدرجة عالية من النفاذية وتنوع في التعبير.
ينقسم MEN بشكل رئيسي إلى أربعة أنواع.
النوع 1 من MEN
الجين المسؤول: جين MEN1 (11q13)
مجموعة الأورام: أورام الغدة الجاردرقية، أورام الغدة النخامية، أورام الجهاز الهضمي والبنكرياس
معدل الانتشار: 2-20 شخصًا لكل 100,000 نسمة
السمات العينية: ضغط الورم النخامي على التصالب البصري (عمى نصفي صدغي ثنائي)
النوع 2 من MEN (2A و2B)
الجين المسؤول: الجين الورمي الأولي RET (10q11.2)
مجموعات الأورام: سرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC)، ورم القواتم، فرط نشاط الغدة الجار درقية (فقط في النوع 2A)
معدل الانتشار: 1 من كل 35,000 شخص (لجميع أنواع MEN2)
السمات العينية: تضخم ملحوظ في الأعصاب القرنية، ورم عصبي في الملتحمة والجفن (خاصة في النوع MEN2B)
السمات العينية لمتلازمة الأورام الصماوية المتعددة (MEN) تم وصفها تقليديًا في النوع 2B. في النوع 2B، بالإضافة إلى سرطان الغدة الدرقية النخاعي وورم القواتم، يحدث ورم عصبي مخاطي وداء العقد العصبية المعوية. يُلاحظ الورم العصبي المخاطي في ما يقرب من 100% من مرضى MEN2B، ويُعرف بأنه علامة مرضية مميزة لهذه المتلازمة. قد تكون العلامات العينية دليلاً للتشخيص المبكر للنوع 2B5).
في دراسة DutchMEN1 الكبيرة (323 حالة) من النوع MEN1، وُجد أن 38.1% من المرضى يعانون من أورام الغدة النخامية 3). الورم البرولاكتيني هو الورم النخامي الأكثر شيوعًا، ويستجيب جيدًا للعلاج الدوائي بمحفزات الدوبامين.
يمكن التعرف على العلامات المميزة للنوع MEN2B منذ الطفولة. تظهر سماكة الأعصاب القرنية والأورام العصبية المخاطية مبكرًا، وقد تكون أولى المؤشرات السريرية للنوع MEN2B. قد يظهر سرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC) في النوع MEN2B خلال مرحلة الرضاعة، ويؤثر التعرف المبكر على العلامات العينية على توقيت التشخيص والعلاج الوقائي.
تختلف الشكاوى العينية بين النوع MEN2B والنوع MEN1.
| العلامات العينية في النمط 2B من الأورام الصماوية المتعددة (MEN2B) | الخصائص |
|---|---|
| عصب قرنية بارز | أكثر العلامات شيوعًا |
| ورم عصبي في الملتحمة والجفن | تكاثر عصبي بدون محفظة |
| جفاف العين | اضطراب إفراز الدموع |
| سماكة الجفن | بسبب ورم عصبي |
| الزرق مفتوح الزاوية | نادر |
الأعصاب القرنية البارزة هي أكثر العلامات العينية تميزًا في النوع 2B من الورم الصماوي المتعدد (MEN2B). يتم تأكيد الألياف العصبية السميكة داخل القرنية بواسطة فحص المصباح الشقي. من الناحية النسيجية المرضية، هي أعصاب غير ميلينية مصحوبة بخلايا شوان، وتظهر المحاور بشكل طبيعي. في النوع 2A من الورم الصماوي المتعدد (MEN2A)، وفقًا لتقرير كينوشيتا وآخرين، لوحظت درجة ≥2 من سماكة الأعصاب القرنية في 16 من 28 عينًا (57%)، ولوحظت درجة 3-4 من السماكة الواضحة في حوالي 29%، مما يجعلها علامة عينية مهمة في الورم الصماوي المتعدد بشكل عام 1).
الأورام العصبية في الملتحمة والجفن تظهر على شكل تكاثر عصبي سميك بدون محفظة. تظهر أورام عصبية مخاطية مماثلة على الشفتين واللسان والغشاء المخاطي للشدق. باستخدام المجهر المتحد البؤر الحيوي (IVCM)، تُلاحظ ترتيبات غير منتظمة لحزم عصبية كبيرة وسميكة، وحلقات وتفرعات وتوسعات يصل طولها إلى 1 مم في الأورام العصبية الملتحمية، بينما يُلاحظ في القرنية سماكة في الضفيرة العصبية تحت القاعدية6). في الحالات الأطفال، تم الإبلاغ عن أن الأورام العصبية المخاطية حول الحوف تسبب الجلوكوما مفتوحة الزاوية الثانوية وتتطلب إدارة ضغط العين2).
في النوع 1 من MEN، تمثل متلازمة التصالب البصري الناتجة عن ورم الغدة النخامية المشكلة العينية الرئيسية. يُلاحظ العمى الشقي الصدغي الثنائي المحدد بخط الطول العمودي في اختبار المجال البكري بأعلى تواتر. قد يصاحبه ضمور العصب البصري.
السمات غير العينية (النوع 2B من MEN) تشمل تضخم الشفتين، هيئة تشبه متلازمة مارفان، وداء الخلايا العقدية العصبية المعوي (الذي قد يسبب تضخم القولون).
بروز واضح للأعصاب القرنية ليس علامة خاصة بالنوع MEN2B. يمكن ملاحظته أيضًا في متلازمة ريفسوم، مرض هانسن، متلازمة رايلي-داي، الورم الليفي العصبي، والسماك الخلقي. كما قد تظهر الأعصاب القرنية بشكل بارز في أمراض القرنية مثل القرنية المخروطية، التهاب القرنية الهربسي البسيط، والحثل القرني متعدد الأشكال الخلفي. لكنها عادة لا تكون بارزة كما في النوع MEN2B. يتم التشخيص بناءً على مجموعة من العلامات الجهازية الأخرى (مثل تضخم الشفتين، القامة الشبيهة بمتلازمة مارفان).
متلازمة MEN هي اضطراب وراثي سائد. الأفراد الذين يحملون طفرة في جين RET لديهم خطر بنسبة 50% لنقلها إلى الأبناء. كما توجد حالات متفرقة ناتجة عن طفرات جسدية.
سبب المرض هو طفرة في جين MEN1 (الكروموسوم 11q13). جين MEN1 هو جين كابت للورم يشفر بروتينًا يُسمى مينين. يؤدي فقدان الوظيفة نتيجة “ضربتين” تحدثان في كلا الأليلين إلى نمو خلوي غير منضبط.
الطفرات النقطية في الجين الورمي RET (الكروموسوم 10q11.2) هي السبب. بروتين RET هو مستقبل تيروزين كيناز، ويشارك في تمايز وهجرة الأنسجة العصبية الصماوية. تؤدي الطفرات إلى نشاط غير طبيعي مكتسب للوظيفة، مما يسبب تطور الأورام.
في النوع MEN2B، يُلاحظ وجود طفرة جرثومية في الكودون 918 (طفرة M918T) لدى حوالي 95% من المرضى 4). يُصاب المرضى الذين يحملون هذه الطفرة بالمرض منذ مرحلة الطفولة، ويظهر لديهم سرطان الغدة الدرقية النخاعي الأكثر عدوانية. من ناحية أخرى، غالبًا ما يتأخر تشخيص مرضى MEN2B، وفي تقرير ناغاوكا عن حالات يابانية، تم تشخيص جميع الحالات الأربع في مرحلة سرطان الغدة الدرقية النخاعي المصحوب بأعراض، على الرغم من وجود الأورام العصبية المخاطية وأعراض الجهاز الهضمي منذ الطفولة 5).
عادةً ما يتم تشخيص متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة بناءً على التاريخ العائلي والنتائج غير العينية. الفحص العيني مفيد بشكل خاص في الفحص الدقيق للحالات الجديدة.
من الأمراض التي يُلاحظ فيها وجود أعصاب قرنية بارزة ما يلي:
| الأمراض التفريقية | السمات |
|---|---|
| متلازمة ريفسوم | تراكم حمض الفيتانيك |
| مرض هانسن | اعتلال الأعصاب المحيطية |
| متلازمة رايلي-داي | خلل الوظائف المستقلة العائلي |
| الورم الليفي العصبي | بقع القهوة بالحليب |
| السماك الخلقي | شذوذ التقرن الجلدي |
قد يظهر المرضى المصابون بمتلازمة الورم العصبي المخاطي النقي (MNS) سمات عينية مشابهة لتلك الموجودة في النوع MEN2B.
تعد الرعاية متعددة التخصصات ضرورية لإدارة مرضى MEN، وتشمل أخصائي الوراثة السريرية، وأخصائي الغدد الصماء، والجراح، وأخصائي الأورام.
يجب إجراء الاستشارة الوراثية قبل اختبار جين RET. في العائلات المصابة بالنوع 2 من الأورام الصماوية المتعددة، يُجرى الفحص عند الولادة أو في أقرب وقت ممكن. يجب تقديم الاستشارة الوراثية لجميع الأقارب من الدرجة الأولى لأول حالة يتم تشخيص طفرة RET فيها حديثًا.
في المرضى الذين يعانون من طفرات جرثومية في الكودونات 883 و918 و922 من النوع 2B من الأورام الصماوية المتعددة، يتم إجراء استئصال الغدة الدرقية الكلي وتشريح العقد الليمفاوية المركزية خلال الأشهر القليلة الأولى من الحياة، وذلك لأن خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية النخاعي مدى الحياة يقترب من 100%.
يلعب طبيب العيون دورًا مهمًا في الكشف المبكر عن المظاهر العينية في متلازمة الأورام الصماوية المتعددة (MEN)، والإحالة المناسبة، وإعادة التأهيل البصري. في أورام الغدة النخامية من النوع 1 من MEN، يلزم إجراء فحوصات دورية للمجال البصري وتقييم حدة الإبصار. في النوع 2B من MEN، يجب إدارة جفاف العين وقياس ضغط العين بانتظام.
في النوع MEN2B، يتم مراقبة التغيرات في الأعصاب القرنية والأورام العصبية في الملتحمة والجفن باستخدام فحص المصباح الشقي بانتظام. يتم التحقق من وجود أعراض جفاف العين وإدارتها باستخدام الدموع الاصطناعية إذا لزم الأمر. نظرًا لخطر الإصابة بالجلوكوما مفتوحة الزاوية، يُوصى أيضًا بقياس ضغط العين وفحص المجال البصري بانتظام. بالإضافة إلى ذلك، يتم تقييم وجود ورم في الغدة النخامية باستخدام التصوير.
ينشأ النوع MEN1 بسبب فقدان وظيفة الجين الكابت للورم بناءً على “فرضية الضربتين”. الطفرة الأولى (طفرة الخلايا الجرثومية) موروثة، وتحدث الطفرة الثانية (طفرة جسدية) لاحقًا، مما يؤدي إلى فقدان كامل لوظيفة بروتين المينين وفقدان السيطرة على تكاثر الخلايا.
يُعبر عن المينين في كل من الأنسجة الغدية وغير الغدية، لكن الآلية الدقيقة المؤدية إلى السرطان لا تزال غير معروفة. يمكن أن يسبب ورم الغدة النخامية ضغطًا على التصالب البصري مما يؤدي إلى عمى نصفي صدغي مزدوج.
بروتين RET هو مستقبل تيروزين كيناز يشارك في تمايز وهجرة الأنسجة العصبية الصماوية النامية. تؤدي الطفرات المغلوطة في جين RET إلى استبدال حمض أميني واحد، مما يسبب تنشيطًا مستمرًا للبروتين (اكتساب وظيفة).
يُعبر عن RET في عدة أنسجة تشمل الخلايا المجاورة للجريب في الغدة الدرقية (خلايا C)، والغدة الجاردرقية، والعقد العصبية المعوية، وخلايا الكرومافين في الغدة الكظرية، والجهاز العصبي المحيطي والمركزي. يفسر نمط التعبير الواسع هذا تنوع الأورام في النوع 2 من الأورام الصماوية المتعددة.
يظهر الفحص النسيجي المرضي للأعصاب القرنية السميكة في النوع MEN2B أعصابًا غير ميالينية مصحوبة بخلايا شوان. تبدو المحاور طبيعية ويتراوح قطرها بين 0.1 و1.4 نانومتر. تظهر الأورام العصبية في الملتحمة والجفن على شكل تكاثر عصبي غير مغلف.
