خلل الوظائف الذاتية العائلي (FD) هو اضطراب عصبي تطوري متنحي صبغي جسدي، يُعرف أيضًا بمتلازمة رايلي-داي. في عام 1949، أبلغ رايلي وداي عن أول حالة لأطفال من أصل يهودي أشكنازي يعانون من تشوهات حسية وذاتية واسعة النطاق تتميز بانخفاض إنتاج الدموع، فرط التعرق، فرط إفراز اللعاب، ضعف ردود الفعل الوترية العميقة، وتقلبات ضغط الدم.
حاليًا، يُصنف FD ضمن النوع الثالث من الاعتلال العصبي الحسي الذاتي الوراثي (HSAN)1). يبلغ معدل انتشاره بين اليهود الأشكناز حوالي 1/3,700، ويقدر تردد حاملي المرض بحوالي 1/27 إلى 1/32. لا تظهر الأنواع الأخرى من HSAN مثل هذا التحيز العرقي القوي.
في عام 2001، تم تحديد IKAP (بروتين ربط كيناز I-κB)/ELP-1 (بروتين إطالة 1) على الذراع الطويلة للكروموسوم 9 كجين مسبب. الطفرة الأكثر شيوعًا هي استبدال T→C في موقع الوصلة المانحة للإنترون 20، مما يؤدي إلى خلل في التوصيل الجيني لـ IKAP وإعاقة تطور الخلايا العصبية الحسية 1).
Qلماذا هو شائع بين اليهود الأشكناز؟
A
لأن تواتر حاملي طفرة جين IKAP المسببة مرتفع جدًا في مجتمع اليهود الأشكناز، حيث يبلغ حوالي 1/27 إلى 1/32. ويرجع ذلك إلى ظاهرة وراثية سكانية تُسمى تأثير المؤسس (founder effect). لا يُلاحظ هذا الانحياز العرقي في أنواع HSAN الأخرى.
تتنوع العلامات العصبية العينية والعلامات الجهازية لمرض فابري بشكل كبير.
العلامات العصبية العينية
انعدام الدمع العصبي: أكثر العلامات العينية شيوعًا. انخفاض ملحوظ في إنتاج الدموع القاعدي والعاطفي.
انخفاض حساسية القرنية: جزء من الاعتلال العصبي الجهازي. خطر مرتفع لعيوب ظهارة القرنية والسحجات والندبات.
العين الأرنبية: يؤدي عدم إغلاق الجفن بشكل كامل إلى تفاقم جفاف القرنية.
ضمور العصب البصري: يكون أكثر وضوحًا في الجانب الصدغي. يصاحبه فقدان طبقة الألياف العصبية للحزمة الحليمية البقعية.
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري: ترقق طبقة الخلايا العقدية الشبكية وطبقة الألياف العصبية في المنطقة البقعية، مع الحفاظ النسبي على المناطق المحيطية.
اضطرابات حركة العين: يُلاحظ تباطؤ في التدخلات الرَمشية والاستجابات الحركية البصرية.
العلامات الجهازية الرئيسية
أزمة الجهاز العصبي الذاتي: نوبات عابرة من ارتفاع ضغط الدم، تسرع القلب، التعرق المنتشر، القيء، وتغيرات الشخصية1).
انخفاض ضغط الدم الانتصابي: يسبب الدوخة والإغماء. على المدى الطويل قد يؤدي إلى الفشل الكلوي.
عسر البلع: عدم تناسق حركة البلعوم الفموي. خطر مرتفع للإصابة بالالتهاب الرئوي التنفسي.
غياب الحليمات الفطرية في اللسان: يسبب اضطراب التذوق. وهو أيضًا علامة تشخيصية مميزة.
تشوهات هيكلية: قصر القامة، الجنف. استقامة الشفة العليا هي أيضًا سمة مميزة.
غالبًا ما يُسجل الاعتلال العصبي البصري المتأخر بعد العقد الأول من العمر، ومع تحسن معدلات البقاء على قيد الحياة في السنوات الأخيرة، أصبحت هذه العلامة أكثر وضوحًا لدى عدد أكبر من المرضى.
Qلماذا تنخفض حدة البصر في مرض خلل الوظائف المستقلة العائلي؟
A
هناك مساران. أولاً، يؤدي التناقص التدريجي للخلايا العقدية الشبكية وطبقة الألياف العصبية الشبكية (خاصة الحزمة الحليمية البقعية) الناتج عن ضمور العصب البصري إلى انخفاض حدة البصر وعيوب المجال البصري المركزي واضطرابات رؤية الألوان. ثانياً، يؤدي نقص الدمع وانخفاض حساسية القرنية وجفاف العين الناتج عن عدم إغلاق الجفون إلى اعتلال ظهاري قرني مزمن قد يتطور إلى تندب القرنية.
سبب مرض العائلة اليهودية (FD) هو طفرة نقطية في جين IKAP/ELP-1 على الذراع الطويلة للكروموسوم 9. تم اكتشاف ثلاث طفرات، ولكن الأكثر شيوعاً هو استبدال T→C في موقع الوصل المعطي للإنترون 20.
يؤدي خلل وصل mRNA الناتج عن هذه الطفرة إلى النتائج التالية:
استبعاد إكسون 20: يحدث طفرة إزاحة الإطار، مما يؤدي إلى كودون توقف مبكر ينتج عنه بروتين IKAP مبتور
خلل خاص بالأنسجة: في الخلايا العصبية، يتم إنتاج mRNA IKAP المتحول بشكل رئيسي، بينما في الخلايا الأخرى، يوجد مزيج من النوع الطبيعي والمتحول
اضطراب التعصيب: يؤدي نقص IKAP خلال مرحلة التطور الجنيني إلى فشل التعصيب الحسي الأولي، مما يؤدي إلى فقدان العقد الجذرية الظهرية والخلايا العصبية الودية
أما بالنسبة لآلية حدوث الأزمة اللاإرادية، فقد تبين أن تلف الخلايا العصبية الواردة لمستقبلات الضغط الشرياني يؤدي إلى فقدان السيطرة على تدفق الجهاز العصبي الودي1).
حاليًا، يعتبر اختبار الحمض النووي لجين IKAP هو الخيار الأول للتشخيص النهائي. قبل توفر الاختبارات الجينية، كان التشخيص يعتمد على مجموعة من السمات السريرية التالية.
فيما يلي معايير التشخيص السريري الرئيسية.
النتائج التشخيصية
المحتوى
انعدام الدمع
انخفاض ملحوظ في إنتاج الدموع
غياب الحليمات الفطرية
عدم وجود حليمات فطرية على اللسان
فقدان منعكس الرضفة
ضعف إلى فقدان المنعكسات الوترية العميقة
بالإضافة إلى ذلك، كان يُستخدم اختبار الهيستامين داخل الأدمة (عدم إحداث احمرار طبيعي) في التشخيص. ومع ذلك، قد لا يُحدث اختبار الهيستامين داخل الأدمة استجابة في أنواع أخرى من الاعتلال العصبي الحسي الذاتي (HSAN)، مما يستلزم تقييمًا دقيقًا للنتائج السريرية. يُظهر خزعة العصب الربلي انخفاضًا ملحوظًا في المحاور غير الميالينية.
في التشخيص التفريقي لمرض فاميليال ديسبوتونوميا (FD)، يجب مراعاة أمراض الجهاز العصبي الذاتي التالية:
متلازمة آدي: تتميز بتوتر حدقة العين وشذوذ في ردود الأوتار. يُظهر اختبار تقطير البيلوكاربين بتركيز منخفض (0.125%) تقبض الحدقة بسبب فرط الحساسية الناتج عن إزالة التعصيب.
متلازمة روس: بالإضافة إلى متلازمة آدي، تترافق مع أعراض عصبية ذاتية مثل انخفاض ضغط الدم الانتصابي واضطراب التعرق. هناك تشابه مع الاضطراب العصبي الذاتي في مرض فابري.
متلازمة هورنر: تسببها آفة في الجهاز العصبي الودي العيني، وتتميز بتضيق الحدقة، تدلي الجفن، وانخفاض إفراز الدموع. يُعد اختبار فرط الحساسية بعد التعصيب باستخدام قطرة أبريكلونيدين هيدروكلوريد 1% (أيوبيدين) مفيدًا.
أزمة الجهاز العصبي الذاتي هي إحدى المضاعفات الحادة الهامة لدى مرضى FD، وتحدث بسبب تدفق غير متحكم فيه من الجهاز العصبي الودي نتيجة خلل في التغذية الراجعة من المستقبلات الضغطية 1).
حاصرات بيتا (لابيتالول): تخفض ضغط الدم ومعدل ضربات القلب من خلال التنافس مع الكاتيكولامينات 1)
كاربيدوبا: مثبط تخليق الدوبامين. فعال ضد القيء، لكن تأثيره على ضغط الدم غير واضح 1)
في حالة وجود احمرار في العين، يجب تقييم احتمالية التهاب الجفن المزمن، التهاب الملتحمة الجرثومي، أو التهاب القرنية الفطري بسرعة. يُعالج التهاب الجفن المزمن بمزيج من المضادات الحيوية الموضعية ومرهم الكورتيكوستيرويد. في حالة وجود حول واضح، تكون الجراحة التصحيحية المبكرة مفيدة للحفاظ على الوظيفة البصرية.
Qلماذا يحدث القيء في أزمة الجهاز العصبي الذاتي؟
A
أثناء الأزمة، مع موجة الكاتيكولامينات، يُطلق الدوبامين أيضًا في الدم. ينشط هذا الدوبامين مستقبلات D2/D3 في منطقة postrema (المنطقة الأخيرة) في المنطقة المحفزة للكيميائيات، مما يحفز القيء1).
يُظهر IKAP أعلى تعبير في الأنسجة العصبية والشبكية، وهو بروتين يُعبر عنه على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم. تشير الدراسات المخبرية والحيوانية إلى الوظائف التالية:
هجرة الخلايا العصبية وبقاؤها وتكوين الميالين: يلعب دورًا مهمًا في عملية النمو
تفرع المحاور العصبية: يساهم في تشكيل أنماط التفرع المناسبة للأعصاب الطرفية
نقل عوامل التغذية العصبية الراجع: ينقل الإشارات من الأنسجة المستهدفة إلى جسم الخلية العصبية
يؤدي الطفرة الأكثر شيوعًا في جين IKAP (استبدال T→C في الإنترون 20) إلى استبعاد الإكسون 20 بشكل متغير أثناء التوصيل البديل. يؤدي هذا إلى انزياح الإطار وإنتاج بروتين IKAP قصير جدًا بسبب كودون التوقف المبكر.
هذا الشذوذ في التوصيل خاص بالأنسجة. في الخلايا العصبية، يميل إنتاج mRNA IKAP الطافر بشكل أساسي، بينما في الخلايا الأخرى، تختلط mRNAs الطبيعية والطافرة بنسب مختلفة. سبب هذه الخصوصية النسيجية غير معروف.
يؤدي نقص IKAP خلال مرحلة التطور الجنيني إلى فشل التعصيب الحسي الأولي للأنسجة المستهدفة. ونتيجة لذلك، تختفي خلايا العقد الجذرية الظهرية والخلايا العصبية الودية. يتميز بفقدان ملحوظ للخلايا العصبية الحسية غير الميالينية، مما يؤدي إلى ضعف المنعكسات الوترية العميقة واضطراب عام في الإحساس بالألم ودرجة الحرارة.
أظهرت الدراسات باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) أن الاعتلال العصبي البصري في مرض خلل التنسج العائلي (FD) يتميز بانخفاض طبقة الخلايا العقدية الشبكية في البقعة ومحاورها (طبقة الألياف العصبية الشبكية)، بينما تبقى الخلايا العقدية الطرفية محفوظة نسبيًا. عادةً ما يكون ضمور العصب البصري أكثر وضوحًا في الجانب الصدغي للقرص البصري، مما يعكس تلفًا انتقائيًا للحزمة الحليمية البقعية.
يكمن السبب الأساسي في تلف الخلايا العصبية الحسية التي تنقل المعلومات الواردة من مستقبلات الضغط الشرياني. يؤدي هذا التلف إلى فقدان التغذية الراجعة للجهاز العصبي المركزي، مما يجعل تدفق الجهاز العصبي الودي خارجًا عن السيطرة1).
أثناء الأزمة، يحدث اندفاع للكاتيكولامينات (الإبينفرين والنورإبينفرين). في الوقت نفسه، يُطلق الدوبامين في الدم، مما ينشط مستقبلات D2/D3 الموجودة في منطقة ما بعد الأخدود (المنطقة المحفزة للكيميائيات) في جذع الدماغ، مما يحفز القيء1).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
نظرًا لأن سبب مرض فابري هو خلل في التوصيل (splicing)، فقد زاد الاهتمام بالعلاج بتعديل التوصيل. هناك دواءان بارزان بشكل خاص.
كينيتين (kinetin): أظهر قدرته على التغلب على عيوب التوصيل وزيادة التعبير عن IKAP البري
فوسفاتيديل سيرين (phosphatidylserine): تم الإبلاغ عن تأثيره في استعادة التعبير عن IKAP على غرار الكينيتين
ومع ذلك، تجري حاليًا دراسات طويلة الأمد للتحقق مما إذا كانت زيادة مستويات IKAP يمكن أن تمنع أو تؤخر المزيد من تدهور السمات العصبية مثل ضمور العصب البصري.
تم الإبلاغ عن فعالية ديكسميديتوميدين (دواء ناهض لمستقبلات ألفا-2 الأدرينالية المركزية) في علاج الأزمات اللاإرادية المقاومة للعلاج التقليدي.
أبلغ Subedi وآخرون (2022) عن حالة مريض يبلغ من العمر 19 عامًا يعاني من مرض فابري (FD) مع أزمة عصبية ذاتية مقاومة للعلاج. بالنسبة للمريض الذي لم يستجب للابيتالول والديازيبام والكلونيدين، تم بدء إعطاء ديكسميديتوميدين بجرعة 0.4 ميكروغرام/كغ/ساعة، وتمت زيادة الجرعة بمقدار 0.1 ميكروغرام/كغ/ساعة كل 30 دقيقة، مما أدى إلى عودة ضغط الدم إلى المستوى الطبيعي واختفاء الأعراض في غضون 3 ساعات1).
بالإضافة إلى ذلك، في دراسة بأثر رجعي شملت 9 مرضى يعانون من خلل وظيفي عائلي (FD)، تم تأكيد انخفاض ضغط الدم ومعدل ضربات القلب بعد استخدام ديكسميديتوميدين في 10 من أصل 14 حالة دخول إلى المستشفى1).
ومع ذلك، لم يتم إجراء دراسات مستقبلية حول ديكسميديتوميدين، وتجعل ندرة مرض فيبروميالغيا من الصعب إجراء دراسات ذات قوة إحصائية كافية1).
ناقش Rand وآخرون (2023) مستقبل أبحاث أمراض الجهاز العصبي الذاتي النادرة، واقترحوا جمع البيانات الواقعية باستخدام الأجهزة القابلة للارتداء، والتقدم في العلاج الجيني وتقنيات تحرير الجينات، وإمكانية جمع البيانات بشكل دولي منسق باستخدام سجلات المرضى. أكثر من 80% من الأمراض النادرة لها مكون وراثي، وتتراكم الأمثلة الناجحة للعلاج أو الشفاء باستخدام العلاج الجيني2).
Qهل يمكن علاج مرض FD (خلل الوظائف الذاتية العائلي) بالعلاج المعدل للتضفير؟
A
على الرغم من إثبات أن الكينيتين والفوسفاتيديل سيرين يزيدان من تعبير بروتين IKAP، إلا أنه من غير المؤكد ما إذا كان ذلك يمكن أن يمنع أو يؤخر تطور الاضطرابات العصبية مثل ضمور العصب البصري. التجارب طويلة الأمد جارية، والعلاج لا يزال في مرحلة البحث حاليًا.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
