Семейная дизавтономия (FD) — это аутосомно-рецессивное нарушение нервного развития, также известное как синдром Райли-Дея. В 1949 году Райли и Дэй впервые описали обширные сенсорные и вегетативные аномалии у детей ашкеназских евреев, характеризующиеся снижением слезоотделения, чрезмерным потоотделением, гиперсаливацией, снижением глубоких сухожильных рефлексов и колебаниями артериального давления.
В настоящее время FD классифицируется как тип III наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии (HSAN)1). Распространенность среди ашкеназских евреев составляет примерно 1/3700, частота носительства оценивается примерно от 1/27 до 1/32. Другие типы HSAN не имеют такой сильной этнической предрасположенности.
В 2001 году был идентифицирован ген-причина — IKAP (I-κB-киназа-связывающий белок)/ELP-1 (белок элонгатор 1) на длинном плече хромосомы 9. Наиболее распространенной мутацией является замена T→C в донорном сайте сплайсинга интрона 20, что приводит к аномальному сплайсингу гена IKAP и нарушению развития сенсорных нейронов1).
QПочему она чаще встречается у ашкеназских евреев?
A
Это связано с очень высокой частотой носителей мутации гена IKAP, вызывающей заболевание, которая составляет примерно от 1/27 до 1/32 в популяции ашкеназских евреев. Это явление популяционной генетики называется эффектом основателя. Другие типы HSAN не имеют такого этнического смещения.
Глазные симптомы FD прогрессируют и включают следующие субъективные симптомы.
Уменьшение слезотечения : Базальная секреция и продукция эмоциональных слез значительно снижены. Характерно отсутствие слез при плаче.
Отсутствие глазной боли : Из-за снижения чувствительности роговицы (часть системной нейропатии) возникает нечувствительность к глазной боли, вызванной инородными телами или раздражителями.
Снижение остроты зрения : возникает прогрессивно и ухудшается с возрастом. В конечном итоге может привести к юридической слепоте.
Аномалия цветового зрения : красно-зеленая цветовая слепота наблюдается у пожилых пациентов.
Дефект центрального поля зрения : возникает по мере прогрессирования атрофии зрительного нерва.
Нейроофтальмологические находки и системные признаки ФД разнообразны.
Нейроофтальмологические находки
Нейрогенная алакримия : наиболее частый глазной признак. Значительное снижение базальной и эмоциональной продукции слез.
Гипестезия роговицы : часть системной нейропатии. Высокий риск дефектов эпителия роговицы, ссадин и рубцов.
Лагофтальм : неполное закрытие век способствует сухости роговицы.
Атрофия зрительного нерва : наиболее выражена с височной стороны. С дефектом слоя нервных волокон папилломакулярного пучка.
Данные ОКТ : истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки и слоя нервных волокон в макуле. Периферия относительно сохранена.
Нарушения движений глаз : замедление саккад и оптокинетических реакций.
Основные системные признаки
Вегетативный криз : преходящий эпизод гипертензии, тахикардии, диффузного потоотделения, рвоты и изменений личности1).
Ортостатическая гипотензия : причина головокружения и обмороков. В долгосрочной перспективе приводит к почечной недостаточности.
Дисфагия : орофарингеальная дискоординация. Высокий риск аспирационной пневмонии.
Отсутствие грибовидных сосочков на языке : вызывает расстройства вкуса. Также является характерным диагностическим признаком.
Скелетные аномалии : низкий рост, сколиоз. Также характерно уплощение верхней губы.
Поздняя оптическая нейропатия часто регистрируется после 10 лет жизни, и с улучшением выживаемости в последние годы этот признак становится более очевидным у большего числа пациентов.
QПочему при FD снижается зрение?
A
Существует два пути. Во-первых, прогрессирующее уменьшение ганглиозных клеток сетчатки и слоя нервных волокон сетчатки (особенно папилломакулярного пучка) вследствие атрофии зрительного нерва приводит к снижению остроты зрения, центральным дефектам поля зрения и нарушению цветового зрения. Во-вторых, хроническое повреждение эпителия роговицы из-за алакримии, гипестезии роговицы и лагофтальма приводит к рубцеванию роговицы.
Причиной FD является точковая мутация гена IKAP/ELP-1 на длинном плече хромосомы 9. Обнаружены три мутации, наиболее распространенной является замена T→C в донорном сайте сплайсинга интрона 20.
Эта мутация вызывает аномалию сплайсинга мРНК, что приводит к следующим последствиям.
Сплайсинг экзона 20 : возникает мутация сдвига рамки считывания, приводящая к преждевременному стоп-кодону и образованию укороченного белка IKAP.
Тканеспецифическая аномалия : в нейронах преимущественно продуцируется мутантная мРНК IKAP, тогда как в других клетках присутствуют как нормальные, так и мутантные формы.
Нарушение иннервации : дефицит IKAP во время эмбрионального развития приводит к неудаче первичной сенсорной иннервации, с исчезновением спинальных ганглиев и симпатических нейронов.
Механизм вегетативного криза включает потерю контроля над симпатическим оттоком из-за повреждения афферентных нейронов артериальных барорецепторов1).
В настоящее время для окончательного диагноза предпочтительным является анализ ДНК гена IKAP. До появления генетического тестирования диагноз ставился на основе комбинации следующих клинических признаков.
Основные клинические диагностические критерии приведены ниже.
Диагностические признаки
Содержание
Алакримия
Значительное снижение продукции слез
Отсутствие грибовидных сосочков
Грибовидные сосочки языка не определяются
Исчезновение коленного рефлекса
Ослабление или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов
Кроме того, для диагностики использовалась внутрикожная гистаминовая проба (отсутствие нормальной гиперемической реакции). Однако при других типах HSAN также может отсутствовать реакция на внутрикожное введение гистамина, что требует тщательной оценки клинических данных. Биопсия икроножного нерва подтверждает выраженное снижение количества безмиелиновых аксонов.
Заболевания вегетативной нервной системы, подлежащие дифференциальной диагностике
При дифференциальной диагностике ФД следует учитывать следующие заболевания вегетативной нервной системы.
Синдром Эйди : пупиллотония + аномалии сухожильных рефлексов. Инстилляционный тест с низкой концентрацией (0,125%) пилокарпина гидрохлорида выявляет миоз вследствие денервационной гиперчувствительности.
Синдром Росса : в дополнение к синдрому Эйди наблюдаются вегетативные симптомы, такие как ортостатическая гипотензия и нарушения потоотделения. Имеются сходства с вегетативными нарушениями при ФД.
Синдром Горнера : миоз, птоз и снижение слезоотделения вследствие поражения глазного симпатического нерва. Полезно выявление денервационной гиперчувствительности с помощью инстилляции 1% апраклонидина гидрохлорида (Иопидин).
Вегетативный криз является важным острым осложнением у пациентов с FD, вызванным неконтролируемым выбросом симпатической нервной системы из-за нарушения обратной связи от барорецепторов 1).
Первая линия: бензодиазепин (усиливает тормозную нейропередачу через ГАМК-рецепторы) + клонидин (центральный альфа-адренергический агонист, подавляющий периферическое высвобождение норадреналина) 1)
Бета-блокатор (лабеталол) : снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений за счет конкурентного антагонизма с катехоламинами1)
Карбидопа : ингибитор синтеза дофамина. Эффективен при рвоте, но влияние на артериальное давление неясно1)
При покраснении глаз следует незамедлительно оценить возможный хронический блефарит, бактериальный конъюнктивит или грибковый кератит. Хронический блефарит лечат комбинацией местных антибиотиков и кортикостероидной мази. При выраженном косоглазии ранняя корригирующая операция полезна для сохранения зрительной функции.
QПочему при вегетативном кризе возникает рвота?
A
Во время криза вместе с выбросом катехоламинов в кровь выделяется и дофамин. Этот дофамин активирует D2/D3-рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне area postrema, что вызывает рвоту 1).
IKAP — это белок, широко экспрессирующийся по всему организму, с наиболее высокой экспрессией в нервной ткани и сетчатке. Исследования in vitro и in vivo предполагают следующие функции.
Миграция, выживание и миелинизация нейронов : играет важную роль в процессе развития
Ретроградный транспорт нейротрофических факторов : передает сигналы от тканей-мишеней к телу нейрона
Наиболее распространенная мутация гена IKAP (замена T→C в интроне 20) приводит к вариабельному сплайсингу экзона 20. Это вызывает сдвиг рамки считывания, в результате чего образуется значительно укороченный белок IKAP из-за преждевременного стоп-кодона.
Эта аномалия сплайсинга является тканеспецифичной. В нейронах преимущественно продуцируется мутантная мРНК IKAP, тогда как в других клетках нормальная и мутантная мРНК присутствуют в разных соотношениях. Причина этой тканеспецифичности неизвестна.
Дефицит IKAP во время эмбрионального развития приводит к нарушению первичной сенсорной иннервации тканей-мишеней. В результате исчезают спинномозговые ганглии и симпатические нейроны. Характерна значительная потеря немиелинизированных сенсорных нейронов, что приводит к ослаблению глубоких сухожильных рефлексов и общим нарушениям болевой и температурной чувствительности.
Исследования с использованием ОКТ показывают, что оптическая нейропатия при FD характеризуется уменьшением слоя ганглиозных клеток сетчатки в макуле и их аксонов (RNFL), тогда как более периферические ганглиозные клетки относительно сохранены. Атрофия зрительного нерва обычно наиболее выражена с височной стороны диска зрительного нерва, что отражает избирательное поражение папилломакулярного пучка.
Основной причиной является повреждение сенсорных нейронов, передающих афферентную информацию от артериальных барорецепторов. Это повреждение приводит к потере обратной связи с центральной нервной системой, что делает отток симпатической нервной системы неконтролируемым 1).
Во время криза происходит выброс катехоламинов (адреналина и норадреналина). Одновременно в кровь выделяется дофамин, который активирует рецепторы D2/D3 в хеморецепторной триггерной зоне area postrema, вызывая рвоту 1).
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)
Поскольку причиной FD является аномалия сплайсинга, растет интерес к лечению путем модификации сплайсинга. Особое внимание привлекают два препарата.
Кинетин (kinetin): Было показано, что он преодолевает дефект сплайсинга и увеличивает экспрессию IKAP дикого типа.
Фосфатидилсерин (phosphatidylserine): Сообщается, что он, подобно кинетину, восстанавливает экспрессию IKAP.
Однако в настоящее время проводятся долгосрочные испытания, чтобы проверить, может ли повышение уровня IKAP предотвратить или отсрочить дальнейшее ухудшение неврологических признаков, таких как атрофия зрительного нерва.
Сообщается об эффективности дексмедетомидина (центрального альфа2-адренергического агониста) при рефрактерных вегетативных кризах, устойчивых к традиционной терапии.
Subedi и соавт. (2022) сообщили о случае рефрактерного вегетативного криза у 19-летнего мужчины с FD. Пациенту, не ответившему на лабеталол, диазепам и клонидин, начали введение дексмедетомидина в дозе 0,4 мкг/кг/ч с увеличением на 0,1 мкг/кг/ч каждые 30 минут. В течение 3 часов артериальное давление нормализовалось, а симптомы исчезли1).
Кроме того, в ретроспективном исследовании с участием 9 пациентов с FD было обнаружено снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений после применения дексмедетомидина в 10 из 14 госпитализаций1).
Однако проспективные исследования дексмедетомидина не проводились, и редкость ФД затрудняет проведение исследований с достаточной статистической мощностью1).
Перспективы исследований редких заболеваний вегетативной нервной системы
Rand и соавт. (2023) обсудили будущее исследований редких заболеваний вегетативной нервной системы, предложив сбор данных реального мира с помощью носимых устройств, прогресс в области генной терапии и редактирования генома, а также возможность международного скоординированного сбора данных с использованием регистров пациентов. Более 80% редких заболеваний имеют генетическую составляющую, и накапливаются успешные примеры лечения и излечения с помощью генной терапии2).
QМожет ли терапия модификацией сплайсинга вылечить FD?
A
Было показано, что кинетин и фосфатидилсерин увеличивают экспрессию белка IKAP, но не установлено, может ли это предотвратить или замедлить прогрессирование неврологических нарушений, таких как атрофия зрительного нерва. Долгосрочные испытания продолжаются, и в настоящее время это лечение находится на стадии исследования.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
