دیس اتونومی خانوادگی (FD) یک اختلال عصبی-رشدی اتوزومال مغلوب است که سندرم رایلی-دی نیز نامیده میشود. در سال ۱۹۴۹، رایلی و دی برای اولین بار در کودکان یهودی اشکنازی، ناهنجاریهای حسی و اتونومیک گستردهای را گزارش کردند که با کاهش تولید اشک، تعریق زیاد، ترشح بیش از حد بزاق، کاهش رفلکسهای عمقی تاندون و نوسانات فشار خون مشخص میشود.
در حال حاضر، FD به عنوان نوع III از نوروپاتی حسی-اتونومیک ارثی (HSAN) طبقهبندی میشود 1). شیوع آن در یهودیان اشکنازی حدود ۱ در ۳۷۰۰ است و فراوانی ناقلین حدود ۱ در ۲۷ تا ۱ در ۳۲ تخمین زده میشود. سایر انواع HSAN چنین گرایش قومی قوی ندارند.
در سال ۲۰۰۱، ژن عامل بیماری به عنوان IKAP (پروتئین متصلشونده به کیناز I-κB)/ELP-1 (پروتئین طویلکننده ۱) روی بازوی بلند کروموزوم ۹ شناسایی شد. شایعترین جهش، جایگزینی T→C در محل اتصال دوقطبی اینترون ۲۰ است که منجر به اختلال در پیرایش ژن IKAP و اختلال در رشد نورونهای حسی میشود 1).
Qچرا در یهودیان اشکنازی شایعتر است؟
A
علت آن این است که فراوانی ناقلان جهش ژن IKAP عامل بیماری در جمعیت یهودیان اشکنازی بسیار بالا و حدود ۱/۲۷ تا ۱/۳۲ است. این پدیده ناشی از پدیده ژنتیکی جمعیتی به نام اثر بنیانگذار (founder effect) است. سایر انواع HSAN این سوگیری قومی را نشان نمیدهند.
عدم وجود پاپیلاهای قارچی شکل زبان: باعث اختلال چشایی میشود. همچنین یک یافته تشخیصی مشخص است.
ناهنجاریهای اسکلتی: قد کوتاه، اسکولیوز. صاف شدن لب بالا نیز مشخصه است.
نوروپاتی دیررس بینایی اغلب پس از ۱۰ سالگی ثبت میشود و با بهبود بقا در سالهای اخیر، این یافته در بیماران بیشتری آشکار میشود.
Qچرا در بیماری FD بینایی کاهش مییابد؟
A
دو مسیر وجود دارد. اول، کاهش تدریجی سلولهای گانگلیونی شبکیه و لایه فیبرهای عصبی شبکیه (به ویژه باندل ماکولوپاپیلاری) به دلیل آتروفی عصب بینایی که باعث کاهش بینایی، نقص میدان بینایی مرکزی و اختلال رنگبینی میشود. دوم، آسیب مزمن اپیتلیوم قرنیه به دلیل آلاکریمیا، کاهش حس قرنیه و لاگوفتالموس که منجر به اسکار قرنیه میشود.
علت FD جهش نقطهای در ژن IKAP/ELP-1 روی بازوی بلند کروموزوم ۹ است. سه جهش کشف شده است، اما شایعترین آن جایگزینی T→C در محل اتصال دونور اینترون ۲۰ است.
این جهش باعث ناهنجاری در پیرایش mRNA میشود که نتایج زیر را به همراه دارد.
برونریزی اگزون 20: جهش تغییر چارچوب رخ میدهد و کدون توقف زودرس منجر به تولید پروتئین IKAP کوتاهشده میشود
ناهنجاری اختصاصی بافت: در نورونها عمدتاً mRNA جهشیافته IKAP تولید میشود، اما در سایر سلولها هر دو نوع طبیعی و جهشیافته وجود دارند
اختلال عصبدهی: کمبود IKAP در طول رشد جنینی باعث شکست عصبدهی حسی اولیه و از بین رفتن سلولهای گانگلیون ریشه خلفی و سمپاتیک میشود
مکانیسم ایجاد بحران اتونومیک نشان داده شده است که به دلیل آسیب نورونهای آوران بارورسپتور شریانی، خروج سیستم سمپاتیک غیرقابل کنترل میشود1).
در حال حاضر، آزمایش DNA ژن IKAP اولین انتخاب برای تشخیص قطعی است. پیش از در دسترس بودن آزمایش ژنتیکی، تشخیص بر اساس ترکیبی از ویژگیهای بالینی زیر انجام میشد.
معیارهای اصلی تشخیص بالینی در زیر آورده شده است.
یافته تشخیصی
شرح
عدم تولید اشک
کاهش قابل توجه تولید اشک
عدم وجود پاپیلاهای قارچی
پاپیلاهای قارچی زبان مشاهده نمیشوند
عدم وجود رفلکس کشکک
کاهش تا عدم وجود رفلکسهای عمقی تاندون
علاوه بر این، آزمایش هیستامین داخل جلدی (عدم ایجاد واکنش قرمزی طبیعی) نیز برای تشخیص استفاده میشد. با این حال، در سایر انواع HSAN نیز ممکن است واکنش هیستامین داخل جلدی ایجاد نشود و ارزیابی دقیق یافتههای بالینی ضروری است. بیوپسی عصب سورال کاهش قابل توجه آکسونهای بدون میلین را نشان میدهد.
بیماریهای سیستم عصبی خودمختار که باید افتراق داده شوند
در تشخیص افتراقی FD، بیماریهای سیستم عصبی خودمختار زیر را در نظر بگیرید.
سندرم آدی: تونیک مردمک + رفلکس غیرطبیعی تاندون. آزمایش قطرهای پیلوکارپین هیدروکلراید با غلظت پایین (0.125%) میوز ناشی از حساسیت دنرواسیون را نشان میدهد.
سندرم راس: علاوه بر سندرم آدی، علائم خودمختار مانند افت فشار خون ارتواستاتیک و اختلال تعریق را شامل میشود. شباهتهایی با اختلال خودمختار FD دارد.
سندرم هورنر: به دلیل اختلال در سیستم عصبی سمپاتیک چشم، میوز، پتوز و کاهش ترشح اشک رخ میدهد. تشخیص حساسیت دنرواسیون با قطره آپراکلونیدین هیدروکلراید 1% (آیوپیدین) مفید است.
بحران اتونومیک یک عارضه حاد مهم در بیماران مبتلا به FD است که به دلیل اختلال در بازخورد بارورسپتورها و تخلیه کنترلنشده سیستم سمپاتیک ایجاد میشود1).
خط اول: بنزودیازپین (افزایش انتقال مهاری از طریق گیرنده GABA) + کلونیدین (آگونیست مرکزی آلفا-آدرنرژیک که آزادسازی محیطی نوراپینفرین را مهار میکند)1)
مسدودکننده بتا (لابِتالول): با آنتاگونیسم رقابتی کاتکولآمینها، فشار خون و ضربان قلب را کاهش میدهد1)
کاربیدوپا: مهارکننده سنتز دوپامین. برای استفراغ مؤثر است اما تأثیر آن بر فشار خون نامشخص است1)
در صورت مشاهده قرمزی چشم، باید فوراً احتمال بلفاریت مزمن، ورم ملتحمه باکتریایی یا کراتیت قارچی ارزیابی شود. بلفاریت مزمن با ترکیب آنتیبیوتیک موضعی و پماد کورتیکواستروئید درمان میشود. در صورت وجود استرابیسم قابل توجه، جراحی زودهنگام اصلاحی برای حفظ عملکرد بینایی مفید است.
Qچرا در بحران اتونومیک استفراغ رخ میدهد؟
A
در طول بحران، همراه با افزایش کاتکولامینها، دوپامین نیز در خون آزاد میشود. این دوپامین با فعال کردن گیرندههای D2/D3 در ناحیه پسترم (ناحیه ماشهای گیرنده شیمیایی) باعث تحریک استفراغ میشود1).
IKAP پروتئینی است که بیشترین بیان را در بافت عصبی و شبکیه دارد و به طور گسترده در سراسر بدن بیان میشود. مطالعات in vitro و in vivo عملکردهای زیر را پیشنهاد کردهاند.
مهاجرت، بقا و میلینسازی نورونها: نقش مهمی در فرآیندهای تکاملی ایفا میکند
انشعاب آکسون: به تشکیل الگوی انشعاب مناسب اعصاب محیطی کمک میکند
انتقال رتروگراد فاکتورهای نوروتروفیک: سیگنالهای بافت هدف را به جسم سلولی نورون منتقل میکند
شایعترین جهش ژن IKAP (جایگزینی T→C در اینترون 20) باعث حذف متغیر اگزون 20 در پیرایش میشود. این امر منجر به تغییر چارچوب و تولید پروتئین IKAP بسیار کوتاهشده به دلیل کدون توقف زودرس میگردد.
این ناهنجاری در پیرایش (splicing) بافتویژه است. در نورونها، عمدتاً mRNA جهشیافته IKAP تولید میشود، در حالی که در سایر سلولها، mRNA طبیعی و جهشیافته با نسبتهای متفاوتی مخلوط میشوند. علت این ویژگی بافتی ناشناخته است.
کمبود IKAP در طول رشد جنینی منجر به شکست عصبدهی حسی اولیه به بافتهای هدف میشود. در نتیجه، سلولهای گانگلیون ریشه پشتی و سمپاتیک از بین میروند. به ویژه، ناپدید شدن قابل توجه نورونهای حسی بدون میلین مشخصه این بیماری است که منجر به کاهش رفلکسهای عمقی تاندون و اختلال عمومی در حس درد و دما میشود.
مطالعات با استفاده از OCT نشان داده است که نوروپاتی بینایی در FD با کاهش لایه سلولهای گانگلیونی شبکیه در ناحیه ماکولا و آکسونهای آن (RNFL) مشخص میشود، در حالی که سلولهای گانگلیونی محیطی نسبتاً حفظ میشوند. آتروفی عصب بینایی معمولاً در سمت گیجگاهی دیسک بینایی بارزتر است که نشاندهنده آسیب انتخابی باند ماکولوپاپیلاری است.
علت اصلی آسیب نورونهای حسی است که اطلاعات آوران را از بارورسپتورهای شریانی منتقل میکنند. این آسیب باعث از دست رفتن بازخورد به سیستم عصبی مرکزی و خروجی غیرقابل کنترل سیستم عصبی سمپاتیک میشود 1).
در هنگام بحران، افزایش ناگهانی کاتکولآمینها (اپینفرین و نوراپینفرین) رخ میدهد. همزمان دوپامین نیز در خون آزاد میشود و با فعالسازی گیرندههای D2/D3 در ناحیه شیمیگیرنده ماشهای area postrema باعث استفراغ میشود 1).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای در مرحله تحقیق)
از آنجایی که علت FD ناهنجاری در پیرایش است، علاقه به درمان با اصلاح پیرایش افزایش یافته است. به ویژه دو دارو مورد توجه قرار گرفتهاند.
کینتین (kinetin) : نشان داده شده است که نقص پیرایش را برطرف کرده و بیان IKAP نوع وحشی را افزایش میدهد.
فسفاتیدیلسرین (phosphatidylserine) : گزارش شده است که مانند کینتین، بیان IKAP را بازیابی میکند.
با این حال، آزمایشهای طولانیمدت برای بررسی اینکه آیا افزایش سطح IKAP میتواند از بدتر شدن بیشتر ویژگیهای عصبی مانند آتروفی عصب بینایی جلوگیری یا آن را به تأخیر بیندازد، در حال انجام است.
اثربخشی دگزمدتومیدین (یک آگونیست مرکزی α2-آدرنرژیک) در بحرانهای اتونوم مقاوم به درمانهای معمول گزارش شده است.
سوبدی و همکاران (2022) مورد یک بیمار 19 ساله مبتلا به FD با بحران اتونوم مقاوم را گزارش کردند. در بیماری که به لابتالول، دیازپام و کلونیدین پاسخ نداده بود، دگزمدتومیدین با دوز 0.4 میکروگرم/کیلوگرم/ساعت شروع و هر 30 دقیقه 0.1 میکروگرم/کیلوگرم/ساعت افزایش یافت. ظرف 3 ساعت فشار خون نرمال و علائم ناپدید شدند1).
همچنین در یک مطالعه گذشتهنگر روی 9 بیمار FD، در 10 مورد از 14 بستری، کاهش فشار خون و ضربان قلب پس از استفاده از دگزمدتومیدین مشاهده شد1).
با این حال، هیچ مطالعه آیندهنگری در مورد دگزمدتومیدین انجام نشده است و نادر بودن FD انجام مطالعات با قدرت کافی را دشوار میکند1).
رند و همکاران (2023) در مورد آینده تحقیقات بیماریهای نادر اتونوم بحث کردند و امکان جمعآوری دادههای دنیای واقعی با دستگاههای پوشیدنی، پیشرفت در ژن درمانی و ویرایش ژن، و جمعآوری دادههای هماهنگ بینالمللی با استفاده از ثبت بیماران را مطرح کردند. بیش از 80% بیماریهای نادر دارای مؤلفه ژنتیکی هستند و موارد موفق درمان و درمان قطعی با ژن درمانی در حال افزایش است2).
Qآیا FD با درمان اصلاح پیرایش (splicing) قابل درمان است؟
A
نشان داده شده است که کینتین و فسفاتیدیلسرین بیان پروتئین IKAP را افزایش میدهند، اما مشخص نیست که آیا این میتواند از پیشرفت اختلالات عصبی مانند آتروفی بینایی جلوگیری یا آن را به تأخیر بیندازد. آزمایشهای طولانیمدت در حال انجام است و در حال حاضر این یک درمان در مرحله تحقیقاتی است.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
