Rối loạn tự chủ gia đình (Familial Dysautonomia; FD) là một rối loạn phát triển thần kinh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, còn được gọi là hội chứng Riley-Day. Năm 1949, Riley và Day lần đầu tiên báo cáo các bất thường về cảm giác và tự chủ lan rộng ở trẻ em người Do Thái gốc Ashkenazi, đặc trưng bởi giảm sản xuất nước mắt, đổ mồ hôi nhiều, tăng tiết nước bọt, giảm phản xạ gân sâu và dao động huyết áp.
Hiện nay, FD được phân loại là loại III của bệnh thần kinh cảm giác tự chủ di truyền (HSAN)1). Tỷ lệ mắc bệnh ở người Do Thái gốc Ashkenazi là khoảng 1/3.700, và tần suất người mang gen ước tính khoảng 1/27 đến 1/32. Các loại HSAN khác không có sự thiên lệch dân tộc mạnh mẽ như vậy.
Năm 2001, gen gây bệnh được xác định là IKAP (I-κB kinase-associated protein)/ELP-1 (elongator protein 1) trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 9. Đột biến phổ biến nhất là thay thế T→C tại vị trí nối donor của intron 20, gây ra bất thường trong quá trình nối của gen IKAP, dẫn đến suy giảm phát triển tế bào thần kinh cảm giác1).
QTại sao bệnh thường gặp ở người Do Thái gốc Ashkenazi?
A
Vì tần số người mang đột biến gen IKAP gây bệnh trong cộng đồng người Do Thái gốc Ashkenazi rất cao, khoảng 1/27 đến 1/32. Đây là hiện tượng di truyền quần thể gọi là hiệu ứng sáng lập (founder effect). Các thể HSAN khác không có sự thiên lệch sắc tộc này.
Các triệu chứng mắt của FD tiến triển và có các triệu chứng chủ quan sau đây.
Giảm nước mắt: Sản xuất nước mắt cơ bản và nước mắt cảm xúc giảm rõ rệt. Đặc trưng là không có nước mắt khi khóc.
Không đau mắt: Do giảm cảm giác giác mạc (một phần của bệnh thần kinh ngoại biên toàn thân), bệnh nhân trở nên vô cảm với đau mắt do dị vật hoặc chất kích thích.
Giảm thị lực: Xảy ra tiến triển và xấu đi theo tuổi tác. Cuối cùng có thể dẫn đến mù lòa hợp pháp.
Rối loạn sắc giác: Rối loạn sắc giác đỏ-xanh được quan sát thấy ở bệnh nhân cao tuổi.
Khiếm khuyết thị trường trung tâm: Xảy ra khi teo thần kinh thị giác tiến triển.
Các dấu hiệu thần kinh mắt và triệu chứng toàn thân của FD rất đa dạng.
Dấu hiệu thần kinh mắt
Vô lệ do thần kinh: Dấu hiệu mắt phổ biến nhất. Giảm rõ rệt sản xuất nước mắt cơ bản và cảm xúc.
Giảm cảm giác giác mạc: Một phần của bệnh thần kinh ngoại biên toàn thân. Nguy cơ cao bị tổn thương biểu mô giác mạc, trầy xước và sẹo.
Mắt thỏ (lagophthalmos): Thiếu khép mí mắt làm tăng khô giác mạc.
Teo thị thần kinh: Rõ nhất ở phía thái dương. Kèm theo khiếm khuyết RNFL của bó sợi hoàng điểm - gai thị.
Hình ảnh OCT: Mỏng lớp tế bào hạch võng mạc và RNFL ở vùng hoàng điểm. Vùng ngoại vi tương đối được bảo tồn.
Bất thường vận động nhãn cầu: Có thể thấy chậm hóa trong can thiệp giật nhãn cầu (saccade) và phản ứng vận động thị giác (optokinetic).
Các dấu hiệu toàn thân chính
Cơn khủng hoảng thần kinh tự chủ: Các đợt tăng huyết áp thoáng qua, nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi lan tỏa, nôn mửa và thay đổi tính cách1).
Hạ huyết áp tư thế: Nguyên nhân gây chóng mặt và ngất. Về lâu dài có thể dẫn đến suy thận.
Rối loạn nuốt: Mất phối hợp vùng hầu họng. Nguy cơ cao viêm phổi hít.
Thiếu gai lưỡi hình nấm: gây rối loạn vị giác. Đây cũng là dấu hiệu chẩn đoán đặc trưng.
Bất thường xương: thấp lùn, vẹo cột sống. Môi trên thẳng cũng là đặc điểm.
Bệnh thần kinh thị giác khởi phát muộn thường được ghi nhận sau 10 năm tuổi, và với tỷ lệ sống sót ngày càng tăng, dấu hiệu này đang trở nên rõ ràng hơn ở nhiều bệnh nhân.
QTại sao thị lực giảm trong FD?
A
Có hai con đường. Thứ nhất, sự giảm dần tế bào hạch võng mạc và lớp sợi thần kinh võng mạc do teo thị thần kinh (đặc biệt là bó sợi hoàng điểm-gai thị) gây giảm thị lực, khiếm khuyết thị trường trung tâm và rối loạn sắc giác. Thứ hai, tình trạng thiếu nước mắt, giảm cảm giác giác mạc và mắt hở mãn tính dẫn đến tổn thương biểu mô giác mạc mạn tính, tiến triển thành sẹo giác mạc.
Nguyên nhân của FD là đột biến điểm trên gen IKAP/ELP-1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 9. Ba đột biến đã được phát hiện, phổ biến nhất là sự thay thế T→C tại vị trí nối donor của intron 20.
Sự bất thường trong quá trình nối mRNA do đột biến này dẫn đến các hậu quả sau:
Cắt bỏ exon 20 do đột biến: Đột biến dịch khung xảy ra, dẫn đến mã kết thúc sớm tạo ra protein IKAP bị cắt ngắn
Bất thường đặc hiệu mô: Ở tế bào thần kinh, chủ yếu tạo ra mRNA IKAP đột biến, nhưng ở các tế bào khác, cả dạng bình thường và đột biến đều tồn tại
Rối loạn chi phối thần kinh: Thiếu hụt IKAP trong giai đoạn phôi thai dẫn đến thất bại trong chi phối thần kinh cảm giác sơ cấp, gây mất tế bào hạch rễ sau và tế bào thần kinh giao cảm
Cơ chế gây cơn tự chủ được cho là do tổn thương tế bào thần kinh hướng tâm của thụ thể áp lực động mạch, dẫn đến mất kiểm soát dòng ra của hệ thần kinh giao cảm1).
Hiện nay, xét nghiệm DNA gen IKAP là lựa chọn đầu tiên để chẩn đoán xác định. Trước khi xét nghiệm di truyền có sẵn, chẩn đoán dựa trên sự kết hợp các đặc điểm lâm sàng sau đây.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng chính được trình bày dưới đây.
Dấu hiệu chẩn đoán
Nội dung
Vô lệ
Giảm sản xuất nước mắt rõ rệt
Thiếu nhú dạng nấm
Không thấy nhú dạng nấm trên lưỡi
Mất phản xạ gân bánh chè
Giảm đến mất phản xạ gân sâu
Ngoài ra, xét nghiệm histamine trong da (không gây ra phản ứng đỏ bình thường) cũng được sử dụng để chẩn đoán. Tuy nhiên, các thể HSAN khác cũng có thể không gây ra phản ứng histamine trong da, do đó cần đánh giá cẩn thận các dấu hiệu lâm sàng. Sinh thiết thần kinh bắp chân cho thấy sự giảm đáng kể các sợi trục không myelin.
Chẩn đoán phân biệt FD cần xem xét các bệnh lý hệ thần kinh tự chủ sau:
Hội chứng Adie: Biểu hiện đồng tử giãn cố định + phản xạ gân xương bất thường. Xét nghiệm nhỏ mắt pilocarpine hydrochloride nồng độ thấp (0,125%) cho thấy co đồng tử do quá mẫn cảm sau hủy thần kinh.
Hội chứng Ross: Ngoài hội chứng Adie, còn kèm theo các triệu chứng tự chủ như hạ huyết áp tư thế, rối loạn tiết mồ hôi. Có điểm tương đồng với rối loạn tự chủ trong FD.
Hội chứng Horner: Do tổn thương hệ thần kinh giao cảm mắt gây co đồng tử, sụp mi, giảm tiết nước mắt. Phát hiện tình trạng quá mẫn do mất thần kinh bằng nhỏ mắt apraclonidine hydrochloride 1% (Iopidine) rất hữu ích.
Cơn khủng hoảng thần kinh tự chủ là biến chứng cấp tính quan trọng ở bệnh nhân FD, nguyên nhân do sự phóng thích không kiểm soát của hệ thần kinh giao cảm vì rối loạn phản hồi từ thụ thể áp lực 1).
Lựa chọn đầu tay: Benzodiazepine (tăng cường dẫn truyền thần kinh ức chế qua thụ thể GABA) + Clonidine (thuốc chủ vận alpha-adrenergic trung ương, ức chế giải phóng norepinephrine ngoại biên) 1)
Thuốc chẹn beta (labetalol): Đối kháng cạnh tranh với catecholamine làm giảm huyết áp và nhịp tim1)
Carbidopa: Thuốc ức chế tổng hợp dopamine. Có hiệu quả đối với nôn, nhưng tác dụng lên huyết áp không rõ ràng1)
Nếu có đỏ mắt, cần nhanh chóng đánh giá khả năng viêm bờ mi mãn tính, viêm kết mạc do vi khuẩn, hoặc viêm giác mạc do nấm. Viêm bờ mi mãn tính được điều trị bằng kháng sinh tại chỗ kết hợp với thuốc mỡ corticosteroid. Nếu có lác rõ rệt, phẫu thuật chỉnh sớm có lợi cho duy trì chức năng thị giác.
QTại sao nôn xảy ra trong cơn tự chủ?
A
Trong cơn, cùng với sự gia tăng catecholamine, dopamine cũng được giải phóng vào máu. Dopamine này kích hoạt thụ thể D2/D3 ở vùng postrema (vùng kích hoạt hóa học của hành não), gây ra nôn 1).
IKAP là protein biểu hiện cao nhất ở mô thần kinh và võng mạc, và được biểu hiện rộng rãi khắp cơ thể. Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy các chức năng sau:
Di chuyển, sống sót và tạo myelin của tế bào thần kinh: Đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển
Phân nhánh sợi trục: Góp phần hình thành mô hình phân nhánh thích hợp của dây thần kinh ngoại biên
Vận chuyển yếu tố dinh dưỡng thần kinh ngược dòng: Truyền tín hiệu từ mô đích đến thân tế bào thần kinh
Đột biến gen IKAP phổ biến nhất (thay thế T→C ở intron 20) dẫn đến việc exon 20 bị cắt bỏ một cách biến đổi trong quá trình nối. Điều này gây ra sự dịch khung, tạo ra protein IKAP bị rút ngắn đáng kể do codon kết thúc sớm.
Sự bất thường trong nối này có tính đặc hiệu mô. Ở tế bào thần kinh, chủ yếu tạo ra mRNA IKAP đột biến, trong khi ở các tế bào khác, mRNA bình thường và đột biến tồn tại với tỷ lệ khác nhau. Nguyên nhân của tính đặc hiệu mô này chưa được biết rõ.
Thiếu hụt IKAP trong giai đoạn phôi thai dẫn đến thất bại trong việc chi phối thần kinh cảm giác sơ cấp đến các mô đích. Kết quả là, các tế bào hạch rễ sau và tế bào thần kinh giao cảm biến mất. Đặc biệt, sự biến mất rõ rệt của các tế bào thần kinh cảm giác không có myelin là đặc trưng, gây ra giảm phản xạ gân sâu và rối loạn cảm giác đau và nhiệt độ toàn thân.
Các nghiên cứu sử dụng OCT cho thấy bệnh thần kinh thị giác trong FD có đặc điểm là giảm lớp tế bào hạch võng mạc ở vùng hoàng điểm và sợi trục của chúng là RNFL, trong khi các tế bào hạch ở vùng ngoại vi tương đối được bảo tồn. Teo thị giác thường rõ rệt nhất ở phía thái dương của đĩa thị, phản ánh tổn thương chọn lọc của bó sợi hoàng điểm-thị.
Nguyên nhân cơ bản là tổn thương các tế bào thần kinh cảm giác truyền thông tin hướng tâm từ thụ thể áp lực động mạch. Tổn thương này làm mất phản hồi về hệ thần kinh trung ương, dẫn đến sự phóng thích không kiểm soát của hệ thần kinh giao cảm1).
Trong cơn khủng hoảng, xảy ra sự gia tăng đột biến catecholamine (epinephrine và norepinephrine). Đồng thời, dopamine cũng được giải phóng vào máu, kích hoạt thụ thể D2/D3 ở vùng postrema (vùng kích hoạt hóa học) gây nôn1).
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Vì nguyên nhân của FD là do bất thường splicing, nên sự quan tâm đến điều trị bằng cách điều chỉnh splicing ngày càng tăng. Đặc biệt, hai loại thuốc đang được chú ý.
Kinetin: Đã được chứng minh có thể khắc phục khiếm khuyết ghép nối và tăng biểu hiện IKAP dạng hoang dã
Phosphatidylserine: Đã được báo cáo có tác dụng phục hồi biểu hiện IKAP tương tự như kinetin
Tuy nhiên, các nghiên cứu dài hạn hiện đang được tiến hành để xác định liệu việc tăng mức IKAP có thể ngăn ngừa hoặc làm chậm sự tiến triển thêm của các đặc điểm thần kinh như teo thị giác hay không.
Đối với cơn khủng hoảng thần kinh tự chủ kháng trị không đáp ứng với điều trị thông thường, hiệu quả của dexmedetomidine (thuốc chủ vận alpha-2 adrenergic trung ương) đã được báo cáo.
Subedi và cộng sự (2022) đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân FD nam 19 tuổi bị cơn khủng hoảng thần kinh tự chủ kháng trị. Ở bệnh nhân không đáp ứng với labetalol, diazepam và clonidine, dexmedetomidine được bắt đầu với liều 0,4 μg/kg/giờ và tăng dần 0,1 μg/kg/giờ mỗi 30 phút; huyết áp trở về bình thường và triệu chứng biến mất trong vòng 3 giờ1).
Ngoài ra, trong một nghiên cứu hồi cứu trên 9 bệnh nhân FD, 10 trong số 14 lần nhập viện cho thấy huyết áp và nhịp tim giảm sau khi sử dụng dexmedetomidine1).
Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tiến cứu nào về dexmedetomidine được thực hiện, và tính hiếm gặp của FD gây khó khăn cho việc tiến hành các nghiên cứu có đủ năng lực thống kê1).
Triển vọng nghiên cứu bệnh thần kinh tự chủ hiếm gặp
Rand và cộng sự (2023) đã thảo luận về tương lai của nghiên cứu bệnh thần kinh tự chủ hiếm gặp, đề xuất khả năng thu thập dữ liệu thực tế qua thiết bị đeo, tiến bộ trong liệu pháp gen và công nghệ chỉnh sửa gen, cũng như hợp tác thu thập dữ liệu quốc tế thông qua đăng ký bệnh nhân. Hơn 80% bệnh hiếm có yếu tố di truyền, và các thành công trong điều trị/chữa khỏi bằng liệu pháp gen đang được tích lũy2).
QLiệu liệu pháp điều chỉnh ghép nối có chữa khỏi FD không?
A
Mặc dù đã chứng minh rằng kinetin và phosphatidylserine làm tăng biểu hiện protein IKAP, nhưng chưa xác định được liệu điều này có thể ngăn ngừa hoặc làm chậm tiến triển của các rối loạn thần kinh như teo thị giác hay không. Các thử nghiệm dài hạn đang được tiến hành, và hiện tại đây là phương pháp điều trị ở giai đoạn nghiên cứu.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
