神经眼科所见
家族性自主神经功能障碍的神经眼科体征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 家族性自主神经功能障碍症的神经眼科体征是什么？
Section titled “1. 家族性自主神经功能障碍症的神经眼科体征是什么？”家族性自主神经功能障碍症（FD）是一种常染色体隐性遗传的神经发育障碍，也称为Riley-Day综合征。1949年，Riley和Day首次报道了阿什肯纳兹犹太裔儿童中出现的广泛感觉和自主神经异常，其特征包括泪液分泌减少、多汗、唾液分泌过多、深腱反射减弱和血压波动。
目前，FD被归类为遗传性感觉和自主神经病变（HSAN）的III型1)。在阿什肯纳兹犹太人中，患病率约为1/3700，携带者频率估计为1/27至1/32。其他HSAN类型没有如此强烈的民族倾向。
2001年，致病基因被确定为第9号染色体长臂上的IKAP（I-κB激酶相关蛋白）/ELP-1（延伸因子1蛋白）。最常见的突变是内含子20供体剪接位点的T→C替换，该突变导致IKAP基因剪接异常，损害感觉神经元发育1)。
Q
为什么在阿什肯纳兹犹太人中更常见？
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”FD的眼部症状是进行性的，出现以下自觉症状。
- 泪液减少：基础分泌和情绪性泪液的产生显著减少。即使哭泣也没有眼泪是其特点。
- 无眼痛：由于角膜感觉减退（全身性神经病变的一部分），对异物或刺激物引起的眼痛不敏感。
- 视力下降：进行性，随年龄增长而恶化。最终可能导致法定盲。
- 色觉异常：老年患者中观察到红绿色觉异常。
- 中心视野缺损：随视神经萎缩进展而出现。
FD的神经眼科所见和全身体征多种多样。
主要全身体征
自主神经危象：表现为一过性高血压、心动过速、弥漫性出汗、呕吐和性格改变的发作1)。
体位性低血压：引起头晕和晕厥。长期可导致肾衰竭。
吞咽困难：口咽协调障碍。误吸性肺炎风险高。
舌菌状乳头缺失：导致味觉障碍。也是特征性诊断依据。
骨骼异常：身材矮小、脊柱侧弯。上唇变直也具有特征性。
迟发性视神经病变通常在出生后10年或更晚被记录，随着近年来生存率的提高，这一发现正在更多患者中变得明显。
Q
为什么FD会导致视力下降？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”FD的病因是第9号染色体长臂上的IKAP/ELP-1基因点突变。已发现三种突变，但最常见的是内含子20的供体剪接位点T→C替换。
这种突变导致mRNA剪接异常，产生以下后果：
- 外显子20的剪接缺失：发生移码突变，导致提前终止密码子，产生截短的IKAP蛋白。
- 组织特异性异常：在神经元中主要产生突变型IKAP mRNA，而在其他细胞中正常型和突变型并存。
- 神经支配障碍：胚胎发育期IKAP缺失导致初级感觉神经支配失败，引起背根神经节和交感神经元消失。
自主神经危象的发生机制被认为是动脉压力感受器的传入神经元受损，导致交感神经系统输出失控1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”目前，IKAP基因的DNA检测是确诊的首选方法。在基因检测可用之前，诊断基于以下临床特征的组合。
主要临床诊断标准如下所示。
| 诊断性发现 | 内容 |
|---|---|
| 无泪症 | 泪液分泌显著减少 |
| 菌状乳头缺失 | 舌部菌状乳头不可见 |
| 膝腱反射消失 | 深腱反射减弱至消失 |
此外，皮内组胺试验（不能诱发正常发红反应）也曾用于诊断。但其他HSAN类型也可能无法诱发皮内组胺反应，需要仔细评估临床发现。腓肠神经活检显示无髓轴突显著减少。
需鉴别的自主神经系统疾病
Section titled “需鉴别的自主神经系统疾病”FD的鉴别诊断中应考虑以下自主神经系统疾病。
- Adie综合征：表现为瞳孔紧张症和腱反射异常。低浓度（0.125%）盐酸毛果芸香碱滴眼试验显示因去神经超敏反应引起的缩瞳。
- Ross综合征：除Adie综合征外，还伴有直立性低血压、出汗异常等自主神经症状。与FD的自主神经功能障碍有相似之处。
- Horner综合征：因眼交感神经系统受损导致缩瞳、上睑下垂和泪液分泌减少。使用1%盐酸阿可乐定（Iopidine）滴眼检测去神经超敏反应是有用的。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”FD尚无根治性治疗方法。治疗目标是通过对症治疗提高生活质量（QOL）。
眼科管理
人工泪液：定期使用以润滑角膜。这是治疗的基石。
湿房护目镜：防止睡眠时角膜干燥。
软性隐形眼镜：具有角膜保护作用。
泪点封闭：减少泪液排出，保持眼表湿润。
眼睑缝合术：用于难治性病例，但存在外观问题和视力限制。
角膜移植：由于愈合不良和上皮缺损，成功率有限。
全身管理
米多君：管理直立性低血压。有助于提高生存率。
可乐定：用于缩短卧位高血压和自主神经危象的持续时间。
地西泮：用于自主神经危象的急性期处理。
营养管理：增稠配方、替代喂养技术。处理吞咽困难。
胃底折叠术+胃造口术：有效预防吸入性肺炎和减轻反流症状。
自主神经危象的药物治疗
Section titled “自主神经危象的药物治疗”自主神经危象是FD患者重要的急性并发症，由压力感受器反馈障碍导致交感神经系统失控性激活引起1)。
- 一线治疗：苯二氮䓬类药物（通过GABA受体增强抑制性神经传递）+可乐定（中枢α-肾上腺素能激动剂，抑制去甲肾上腺素外周释放）1)
- β受体阻滞剂（拉贝洛尔）：通过竞争性拮抗儿茶酚胺降低血压和心率1)
- 卡比多巴：多巴胺合成抑制剂。对呕吐有效，但对血压的影响不明确1)
如果出现眼充血，应迅速评估慢性睑缘炎、细菌性结膜炎和真菌性角膜炎的可能性。慢性睑缘炎采用局部抗生素和皮质类固醇软膏联合治疗。如果存在明显斜视，早期矫正手术有助于维持视功能。
Q
自主神经危象为什么会引起呕吐？
A
危象期间，随着儿茶酚胺激增，多巴胺也会释放到血液中。这种多巴胺激活最后区化学感受器触发区的D2/D3受体，从而诱发呕吐1)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”IKAP/ELP-1蛋白的功能与障碍
Section titled “IKAP/ELP-1蛋白的功能与障碍”IKAP是一种在神经组织和视网膜中表达最高、全身广泛表达的蛋白质。体外和体内研究表明其具有以下功能。
- 神经元迁移、存活和髓鞘形成：在发育过程中发挥重要作用
- 轴突分支：有助于形成外周神经的适当分支模式
- 逆行神经营养因子运输：将来自靶组织的信号传递至神经元胞体
最常见的IKAP基因突变（内含子20的T→C替换）导致外显子20可变剪接缺失。这引起移码，由于提前终止密码子而产生显著缩短的IKAP蛋白。
这种剪接异常具有组织特异性。在神经元中，主要倾向于产生突变型IKAP mRNA，而在其他细胞中，正常型和突变型mRNA以不同比例共存。这种组织特异性的原因尚不清楚。
神经病变的后果
Section titled “神经病变的后果”胚胎发育期IKAP缺失导致靶组织初级感觉神经支配失败。结果，背根神经节和交感神经元消失。特征性表现为无髓感觉神经元显著消失，导致深腱反射减弱以及全身性痛觉和温度觉障碍。
视神经病变的模式
Section titled “视神经病变的模式”OCT研究表明，FD中的视神经病变以黄斑区视网膜神经节细胞层及其轴突（RNFL）减少为特征，而周边神经节细胞相对保留。视神经萎缩通常在视盘颞侧最为明显，反映了乳头黄斑束的选择性损伤。
自主神经危象的发病机制
Section titled “自主神经危象的发病机制”根本原因是传递动脉压力感受器传入信息的感觉得神经元受损。这种损伤导致中枢神经系统的反馈丧失，交感神经系统的输出变得无法控制1)。
危象期间会出现儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）的激增。同时，多巴胺也被释放到血液中，激活最后区化学感受器触发带的D2/D3受体，从而诱发呕吐1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”剪接修饰疗法
Section titled “剪接修饰疗法”由于FD的病因是剪接异常，因此通过剪接修饰进行治疗越来越受到关注。特别是两种药物备受瞩目。
然而，目前正在进行长期试验，以验证提高IKAP水平是否能预防或延缓视神经萎缩等神经学特征的进一步恶化。
右美托咪定的潜力
Section titled “右美托咪定的潜力”右美托咪定（一种中枢性α2-肾上腺素能激动剂）已被报道对常规治疗无效的难治性自主神经危象有效。
Subedi等人（2022）报告了一例19岁男性FD患者的难治性自主神经危象。该患者对拉贝洛尔、地西泮和可乐定均无反应。右美托咪定以0.4 μg/kg/hr起始，每30分钟增加0.1 μg/kg/hr，3小时内血压恢复正常，症状消失1)。
一项纳入9例FD患者的回顾性研究显示，在14次住院中，有10次在使用右美托咪定后观察到血压和心率下降1)。
然而，尚未开展关于右美托咪定的前瞻性研究，FD的罕见性使得开展具有足够统计效能的研究变得困难1)。
罕见自主神经疾病的研究展望
Section titled “罕见自主神经疾病的研究展望”Rand等人（2023）讨论了罕见自主神经疾病研究的未来，提出利用可穿戴设备收集真实世界数据、基因治疗和基因编辑技术的进步，以及利用患者登记系统进行国际协作数据收集的可能性。超过80%的罕见疾病具有遗传因素，通过基因治疗成功治疗或治愈的案例正在积累中2)。
Q
剪接修饰疗法能治愈FD吗？
A
尽管已证明激动素和磷脂酰丝氨酸可增加IKAP蛋白的表达，但这是否能预防或延缓视神经萎缩等神经疾病的进展尚不确定。长期试验正在进行中，目前仍处于研究阶段。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
- Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
- Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.