CAPOS综合征

一目了然的要点

1. 什么是CAPOS综合征？

CAPOS综合征是一种罕见的神经系统疾病，其名称取自以下五大体征的首字母。

C：小脑性共济失调
A：反射消失
P：弓形足
O：视神经萎缩
S：感音神经性听力损失

1996年由Nicolaides等人首次报道。一个家族中的三名成员出现早发性小脑性共济失调、进行性视神经萎缩、反射消失和弓形足畸形，被描述为一个独立的综合征。全球患者人数估计不到1000人，截至2020年，英文文献中仅报告了33例。症状可能从婴儿期开始出现。

致病基因为ATP1A3（位于19号染色体19q13），编码Na⁺/K⁺-ATP酶的α3亚基。ATP1A3突变导致的疾病谱除CAPOS外，还包括急性发作性肌张力障碍-帕金森综合征（RDP）、儿童交替性偏瘫（AHC）和严重婴儿癫痫性脑病四种表型。¹⁾

Q CAPOS综合征的患者数量是多少？

全球患者数量估计不到1000人。截至2020年，英文文献中仅报告了33例，是一种极为罕见的疾病。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

发热或感染会诱发急性发作。发作时的主要症状如下：

步态障碍（共济失调）：小脑炎症导致的运动协调性丧失。
肌无力：四肢无力
构音障碍：说话困难、口齿不清
吞咽困难：吞咽费力
意识障碍/抽搐：重症病例可能进展为昏迷
视力下降：视神经萎缩导致的进行性视力减退
听力下降：表现为感音神经性耳聋

临床所见（5大征候）

CAPOS综合征的5大征候分为神经系统、眼、耳足三组。

神经系统

小脑性共济失调：小脑炎症导致肌肉运动协调性丧失。发作性出现，部分恢复。

反射消失：深腱反射消失。也可能表现为反射减弱。

眼

视神经萎缩：由视网膜神经节细胞轴突死亡引起。导致进行性视力下降。

眼球运动异常：可能出现阵发性眼球震颤或斜视。

耳与足

感音神经性听力损失：由内耳或听神经损伤引起的听力下降。

高弓足：足弓异常升高的足部畸形。

其他表现包括肌张力低下或肌张力障碍、肌阵挛、运动迟缓、自闭行为、智力障碍、心脏传导阻滞和认知功能障碍。

Q 发作时应注意哪些症状？

发热时出现急性共济失调、肌无力、构音障碍、吞咽困难时，可能是发作。如果伴有意识障碍或抽搐，则为重症，需立即就医。详情请参阅“自觉症状”一节。

3. 原因与风险因素

CAPOS综合征的病因是第19号染色体（19q13）上的ATP1A3基因突变。该突变导致Na⁺/K⁺-ATP酶的α3多肽功能障碍，使跨细胞膜的电化学梯度发生扭曲。

遗传方式为常染色体显性遗传，患者子女有50%的概率遗传该病。然而，也可能发生新生突变（新发散发性突变），因此家族史并非诊断必需。可进行产前诊断。

主要发病诱因如下：

感染引起的发热：最重要的诱因
分娩：有报告称分娩是诱因

α3亚单位集中在GABA能神经元（基底节：纹状体、苍白球、丘脑底核、黑质）中表达，参与精细运动控制的重要回路。¹⁾

Q 即使家族中没有患者，也可能患上CAPOS综合征吗？

有可能。CAPOS综合征可作为新生突变（新发散发性突变）发生，因此即使没有家族史也不能排除诊断。虽然这是一种常染色体显性遗传病，但也有散发病例的报道。

4. 诊断与检查方法

CAPOS综合征的诊断基于五大体征（CAPOS）的临床诊断与通过鉴定ATP1A3基因突变进行的基因诊断相结合。

主要检查

基因诊断：通过全外显子组测序（WES）等方法鉴定ATP1A3突变²⁾
脑MRI：通常正常，但4/35例（11.4%）出现小脑萎缩、胼胝体发育不良、前连合发育不良¹⁾
脑脊液检查与代谢筛查：通常正常。用于排除其他疾病。
脑电图（EEG）：通常正常²⁾

鉴别诊断

在ATP1A3相关疾病谱内进行鉴别以及与其他疾病的鉴别很重要。

ATP1A3相关四种表型的鉴别诊断如下所示。

疾病	主要特征	CAPOS特有征象
CAPOS	发热诱发、共济失调、视神经萎缩、听力丧失、弓形足	有（视神经萎缩、听力丧失、弓形足）
RECA/FIPWE（756残基变异）	发热诱发的共济失调和肌张力低下	无¹⁾
AHC	偏瘫发作、睡眠改善、肌张力障碍	无²⁾
RDP	肌张力障碍+帕金森综合征，持续性	无²⁾

其他鉴别诊断包括以下疾病：

感染性脑炎：需与发热时的急性神经症状相鉴别²⁾
Fisher综合征：运动失调、腱反射消失、眼外肌麻痹三联征。抗GQ1b抗体阳性率>80%，脑脊液蛋白细胞分离为特征
Wolfram综合征（DIDMOAD）：青少年发病糖尿病+视神经萎缩+尿崩症+听力丧失。WFS1基因突变
ADOA（常染色体显性视神经萎缩）：学龄期发病。OPA1基因突变，后天性第三色觉异常

5. 标准治疗方法

目前尚无根治性治疗方法。治疗以对症治疗和预防发作为中心。

对症治疗

物理治疗（PT）：针对共济失调和肌无力的康复训练
作业疗法（OT）：维持和改善日常生活活动能力
言语疗法（ST）：处理构音障碍和吞咽困难
视力下降和听力损失：标准医疗管理（助听器、低视力辅助器具等）

癫痫发作预防和发热管理

积极退热管理：病例报告提示，定期使用退热药和充分补水可避免发育倒退²⁾
乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制剂。通过诱导代谢性酸中毒减少离子泄漏，可能使神经元兴奋性正常化。但病例报告中的效果有限。
氟桂利嗪（flunarizine）：在AHC中有使用经验，也可能用于CAPOS管理
托吡酯（topiramate）和生酮饮食：部分病例有报道
奥卡西平：曾预期作用于Na⁺/K⁺-ATP酶泵机制，但疗效未确认，部分病例已停用²⁾

Q 发热时应采取哪些措施？

有病例报告显示，定期使用退热药和充分补水有助于避免发育倒退²⁾。建议早期发现发热并积极管理。详细处理请咨询主治医生。

6. 病理生理学及详细发病机制

ATP1A3基因编码Na⁺/K⁺-ATP酶泵的α3亚基。该泵将3个Na⁺转运至细胞外，2个K⁺转运至细胞内，维持细胞膜的电化学梯度。¹⁾

α3亚基的表达仅限于神经元，尤其是GABA能神经元。它集中在基底节（纹状体、苍白球、丘脑底核、黑质），形成精细运动控制的重要神经回路。ATP1A3突变导致α3多肽功能障碍时，电化学梯度发生扭曲，神经元兴奋性异常。¹⁾

CAPOS综合征的特异性突变已知为c.2452G>A（p.Glu818Lys）。而756残基突变（p.Arg756His/Cys/Leu）引起的是RECA/FIPWE而非CAPOS，其重要鉴别点是不表现出CAPOS特有的听力丧失、视神经萎缩和弓形足。¹⁾

ATP1A3突变与表型的对应关系如下所示。

突变	表型	特征性症状
p.Glu818Lys	CAPOS	存在视神经萎缩、听力丧失、弓形足
p.Arg756His（34例）	RECA/FIPWE	视神经萎缩、听力丧失、无弓形足¹⁾
p.Arg756Cys（20例）	RECA/FIPWE	视神经萎缩、听力丧失、无弓形足¹⁾
p.Arg756Leu（3例）	RECA/FIPWE	视神经萎缩、听力丧失、无弓形足¹⁾

关于视神经萎缩的病理，有研究表明，与ADOA（OPA1基因突变导致的线粒体功能障碍）和Wolfram综合征（WFS1基因突变导致的内质网功能障碍）类似的视网膜神经节细胞死亡机制也可能参与CAPOS综合征。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

ATP1A3表型谱的扩展

除了AHC、RDP和CAPOS，RECA/FIPWE也被新提出，ATP1A3疾病谱的基因型-表型相关性正在精细化。¹⁾²⁾

Biela等人（2021年）对756位点突变的57例病例（p.Arg756His 34例、p.Arg756Cys 20例、p.Arg756Leu 3例）进行了文献综述¹⁾。对35例的详细分析显示，发作期症状包括重度肌张力低下（30/35, 85.7%）、共济失调（28/35, 80.0%）、构音障碍（26/35, 74.3%）、意识障碍（22/35, 62.9%）、肌张力障碍（21/35, 60.0%）、吞咽困难（18/35, 51.4%）、舞蹈样运动（9/35, 25.7%）和眼球运动症状（8/35, 22.9%）。首次发作年龄为8个月至10岁（中位年龄1.9岁），19/35例（54.3%）在2岁前首次发作。

表型间的临床差异

p.Arg756His组与p.Arg756Cys组比较，意识障碍的发生频率存在差异（47.4% vs 76.9%）。p.Arg756Cys组认知发育迟缓的发生频率更高。¹⁾

长期预后与脑影像随访

由于小脑萎缩可能迟发，建议进行长期脑MRI随访。¹⁾ 据报道，儿童期后通常未见疾病进展。目前尚无预防性治疗可防止癫痫发作和神经预后恶化。¹⁾

8. 参考文献

Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.