CAPOS 증후군

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• CAPOS 증후군은 ATP1A3 유전자 돌연변이에 의한 드문 상염색체 우성 유전 질환입니다.
• 소뇌성 운동실조, 무반사증, 요족, 시신경 위축, 감각신경성 난청의 5대 징후로 정의됩니다.
• 발열을 유발인자로 급성 발작이 발생하여 보행 장애, 근력 약화, 의식 장애를 초래합니다.
• 발작 후 신경학적 후유증이 남을 수 있으며, 발작을 반복할수록 악화될 수 있습니다.
• 근본적인 치료법은 확립되지 않았으며, 대증 요법과 발열 유발 요인 회피가 관리의 중심이 됩니다.
• 환자 수가 1,000명 미만으로 추정되는 초희귀 질환입니다.
• ATP1A3 유전자의 다른 돌연변이(RECA/FIPWE 등)로 인한 유사 질환과의 감별이 중요합니다.

1. CAPOS 증후군이란?

CAPOS 증후군은 다음 5대 징후의 머리글자를 딴 희귀 신경계 질환입니다.

• C: 소뇌성 운동실조
• A: 무반사
• P: 요족
• O: 시신경 위축
• S: 감각신경성 난청

1996년 Nicolaides 등이 처음 보고했습니다. 한 가족의 세 명에서 조기 발병 소뇌성 운동실조, 진행성 시신경 위축, 무반사, 요족 변형이 확인되어 독립적인 증후군으로 기술되었습니다. 전 세계 환자 수는 1,000명 미만으로 추정되며, 2020년 기준 영어 문헌 보고 증례는 33건에 불과합니다. 증상은 유아기부터 나타날 수 있습니다.

원인 유전자는 ATP1A3(19번 염색체 19q13)이며, Na⁺/K⁺-ATPase의 α3 서브유닛을 코딩합니다. ATP1A3 돌연변이로 인한 질환 스펙트럼에는 CAPOS 외에도 급성 발병 근긴장이상-파킨슨증(RDP), 소아 교대성 편마비(AHC), 중증 영아 뇌전증성 뇌병증의 4가지 표현형이 알려져 있습니다. ¹⁾

Q CAPOS 증후군 환자 수는 얼마나 되나요?

A

전 세계 환자 수는 1,000명 미만으로 추정됩니다. 2020년 기준 영어 문헌에 보고된 증례는 33건에 불과하며, 매우 드문 질환입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

발열이나 감염을 유발 요인으로 급성 발작이 발생합니다. 발작 시 주요 증상은 다음과 같습니다.

• 보행 장애(운동실조): 소뇌 염증으로 인한 운동 협응력 상실.
• 근력 약화: 사지의 힘 빠짐
• 구음 장애: 말하기 어려움, 발음이 불분명함
• 연하 장애: 삼키기 어려움
• 의식 장애/경련: 중증인 경우 혼수상태에 이를 수 있음
• 시력 저하: 시신경 위축으로 인한 진행성 저하
• 난청: 감각신경성 난청으로 나타남

임상 소견 (5대 징후)

CAPOS 증후군의 5대 징후를 신경계, 눈, 귀/발의 세 그룹으로 분류하여 제시합니다.

신경계

소뇌성 운동실조: 소뇌 염증으로 인한 근육 운동 협응 상실. 발작적으로 나타나며 부분적 회복을 보입니다.

무반사: 심부건반사 소실. 반사 저하로 나타날 수도 있습니다.

눈

시신경 위축: 망막 신경절 세포 축삭의 사멸로 인해 발생합니다. 진행성 시력 저하를 유발합니다.

안구 운동 이상: 안진 또는 사시가 발작적으로 나타날 수 있습니다.

귀와 발

감각신경성 난청: 내이 또는 청신경 손상으로 인한 난청입니다.

요족: 발바닥 아치가 비정상적으로 높은 발 변형입니다.

기타 소견으로는 근긴장저하 또는 근긴장이상, 근경련, 서동증, 자폐 행동, 지적 장애, 심장 전도 차단, 인지 기능 장애가 보고되었습니다.

Q 발작이 발생했을 때 어떤 증상에 주의해야 합니까?

A

발열 시 급성 실조, 근력 약화, 구음 장애, 연하 장애가 나타나면 발작 가능성이 있습니다. 의식 장애나 경련이 동반되면 중증 사례이므로 신속히 의료기관을 방문해야 합니다. 자세한 내용은 “자각 증상” 항목을 참조하십시오.

3. 원인 및 위험 요인

CAPOS 증후군의 원인은 19번 염색체(19q13)의 ATP1A3 유전자 돌연변이입니다. 이 돌연변이로 인해 Na⁺/K⁺-ATPase의 α3 폴리펩타이드가 기능 장애를 일으켜 세포막을 가로지르는 전기화학적 구배가 왜곡됩니다.

유전 양식은 상염색체 우성 유전이며, 환자의 자녀가 질환을 물려받을 확률은 50%입니다. 한편, de novo 돌연변이(새로운 산발성 돌연변이)로도 발생하므로 가족력은 진단에 필수적이지 않습니다. 산전 진단이 가능합니다.

주요 발병 유발 요인은 다음과 같습니다.

• 감염에 따른 발열: 가장 중요한 유발 요인
• 출산: 분만이 유발 요인이 된 보고가 있음

α3 서브유닛은 GABAergic 뉴런(기저핵: 선조체, 창백핵, 시상하핵, 흑질)에 집중적으로 발현되며, 미세 운동 제어의 중요한 회로에 관여합니다. ¹⁾

일상에서의 주의사항

• 발열을 조기에 감지하고 적극적으로 해열 관리를 합시다.
• 발열 시 충분한 수분 보충을 유의하세요.
• 발작이 반복될 때마다 신경학적 후유증이 악화될 수 있으므로 유발 요인(발열)을 피하는 것이 중요합니다.

Q 가족 중에 환자가 없어도 CAPOS 증후군에 걸릴 수 있나요?

A

가능성이 있습니다. CAPOS 증후군은 de novo 돌연변이(새로운 산발성 돌연변이)로 발생할 수 있으므로 가족력이 없더라도 진단을 배제할 수 없습니다. 상염색체 우성 유전 질환이지만 산발적인 사례도 보고되었습니다.

4. 진단 및 검사 방법

CAPOS 증후군의 진단은 5대 징후(CAPOS)의 임상 증상에 기반한 임상 진단과 ATP1A3 유전자 돌연변이 확인을 통한 유전자 진단의 조합으로 이루어집니다.

주요 검사

• 유전자 진단: 전장 엑솜 시퀀싱(WES) 등을 통해 ATP1A3 변이를 확인합니다²⁾
• 뇌 MRI: 일반적으로 정상이나, 4/35례(11.4%)에서 소뇌 위축, 뇌량 저형성, 전교차 저형성이 관찰되었습니다¹⁾
• 뇌척수액 검사 및 대사 선별검사: 일반적으로 정상입니다. 다른 질환을 배제하는 데 사용됩니다.
• 뇌파(EEG): 일반적으로 정상입니다²⁾

감별 진단

ATP1A3 관련 질환 스펙트럼 내에서의 감별 및 다른 질환과의 감별이 중요합니다.

ATP1A3 관련 4가지 표현형의 감별 진단은 다음과 같습니다.

질환	주요 특징	CAPOS 특이 징후
CAPOS	발열 유발, 실조, 시신경 위축, 난청, 요족	있음 (시신경 위축, 난청, 요족)
RECA/FIPWE (756잔기 변이)	발열 유발 운동실조 및 근긴장저하	없음1)
AHC	편마비 발작, 수면으로 호전, 근긴장이상	없음2)
RDP	근긴장이상 + 파킨슨증, 지속성	없음2)

기타 감별 질환으로 다음이 있습니다.

• 감염성 뇌염: 발열 시 급성 신경 증상과의 감별이 필요합니다²⁾
• Fisher 증후군: 운동실조, 건반사 소실, 외안근 마비의 삼징후. 항GQ1b 항체 양성률 80% 이상, 뇌척수액 단백세포해리가 특징입니다
• Wolfram 증후군(DIDMOAD): 청소년 발병 당뇨병 + 시신경 위축 + 요붕증 + 난청. WFS1 유전자 돌연변이
• ADOA(상염색체 우성 시신경 위축): 학령기 발병. OPA1 유전자 돌연변이, 후천적 제3색각 이상

5. 표준 치료법

현재 근본적인 치료법은 확립되지 않았습니다. 치료의 중심은 대증 요법과 발작 예방입니다.

대증 요법

• 물리치료(PT): 운동실조 및 근력 약화에 대한 재활
• 작업치료(OT): 일상생활동작 유지 및 개선
• 언어치료(ST): 구음장애 및 연하장애 대응
• 시력 저하 및 난청: 표준 의료 관리(보청기, 저시력 보조기구 등)

발작 예방 및 발열 관리

• 적극적인 해열 관리: 정기적인 해열제 투여와 충분한 수분 섭취로 발달 퇴행을 피할 수 있었다는 증례 보고가 있음²⁾
• 아세타졸아미드(acetazolamide): 탄산탈수효소 억제제. 대사성 산증을 유도하여 이온 누출을 감소시키고 뉴런의 흥분성을 정상화할 가능성이 시사됨. 그러나 증례 보고에서 효과는 제한적임.
• 플루나리진(flunarizine) : AHC에서 사용 경험이 있으며 CAPOS 관리에도 사용될 수 있음
• 토피라메이트(topiramate) 및 케톤식이요법 : 일부에서 사용이 보고됨
• 옥스카르바제핀 : Na⁺/K⁺-ATPase 펌프 기전에 대한 작용이 기대되었으나 유효성이 확인되지 않아 중단된 사례가 있음²⁾

치료 시 주의사항

• 발작 에피소드 및 신경학적 결과 악화를 예방하는 예방 치료는 현재 확립되지 않았습니다¹⁾.
• 발열 시 적극적인 관리가 발달 퇴행을 피하는 데 도움이 될 수 있으나, 증거는 증례 보고 수준에 머물러 있습니다.
• 모든 치료는 대증요법이며, 유전자 돌연변이 자체를 교정하지는 않습니다.

Q 발열 시 어떤 조치를 취해야 합니까?

A

정기적인 해열제 투여와 충분한 수분 섭취가 발달 퇴행을 피하는 데 도움이 되었다는 증례 보고가 있습니다²⁾. 발열을 조기에 감지하여 적극적으로 관리하는 것이 권장됩니다. 자세한 대처는 주치의와 상담하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

ATP1A3 유전자는 Na⁺/K⁺-ATPase 펌프의 α3 서브유닛을 코딩합니다. 이 펌프는 3분자의 Na⁺를 세포 밖으로, 2분자의 K⁺를 세포 안으로 수송하여 세포막의 전기화학적 구배를 유지합니다. ¹⁾

α3 서브유닛의 발현은 뉴런, 특히 GABAergic 뉴런에 국한됩니다. 기저핵(선조체, 담창구, 시상하핵, 흑질)에 집중적으로 발현되어 미세 운동 제어의 중요한 신경 회로를 형성합니다. ATP1A3 돌연변이로 α3 폴리펩타이드가 기능 장애를 일으키면 전기화학적 구배가 왜곡되어 신경 세포의 흥분성이 비정상적으로 됩니다. ¹⁾

CAPOS 증후군에 특이적인 돌연변이로 c.2452G>A(p.Glu818Lys)가 알려져 있습니다. 반면, 756 잔기 돌연변이(p.Arg756His/Cys/Leu)는 CAPOS가 아닌 RECA/FIPWE를 유발하며, CAPOS 특유의 청력 소실, 시신경 위축, 요족을 나타내지 않는 점이 중요한 감별점입니다. ¹⁾

ATP1A3 돌연변이와 표현형의 대응은 다음과 같습니다.

돌연변이	표현형	특징적 증상
p.Glu818Lys	CAPOS	시신경 위축, 청력 소실, 요족 있음
p.Arg756His (34예)	RECA/FIPWE	시신경 위축, 청력 상실, 요족 없음1)
p.Arg756Cys (20예)	RECA/FIPWE	시신경 위축, 청력 상실, 요족 없음1)
p.Arg756Leu (3예)	RECA/FIPWE	시신경 위축, 난청, 요족 없음1)

시신경 위축의 병태에 관해서는 ADOA(OPA1 유전자 변이에 의한 미토콘드리아 기능 장애) 및 Wolfram 증후군(WFS1 유전자 변이에 의한 소포체 기능 장애)과 유사한 망막 신경절 세포 사멸 기전이 CAPOS 증후군에서도 관여할 가능성이 시사되고 있습니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

ATP1A3 표현형 스펙트럼의 확장

AHC, RDP, CAPOS에 더하여 RECA/FIPWE가 새롭게 제안되었으며, ATP1A3 질환 스펙트럼의 유전자형-표현형 상관관계가 정밀화되고 있습니다. ¹⁾²⁾

Biela 등(2021)은 756 잔기 변이 57례(p.Arg756His 34례, p.Arg756Cys 20례, p.Arg756Leu 3례)에 대한 문헌 검토를 수행했습니다¹⁾. 35례의 상세 분석에서는 발작 시 증상으로 중증 근긴장저하(30/35, 85.7%), 실조(28/35, 80.0%), 구음장애(26/35, 74.3%), 의식장애(22/35, 62.9%), 근긴장이상(21/35, 60.0%), 연하장애(18/35, 51.4%), 무도병모양 운동(9/35, 25.7%), 안구운동 증상(8/35, 22.9%)이 보고되었습니다. 첫 발작 연령은 8개월~10세(중앙값 1.9세)였으며, 19/35례(54.3%)가 2세 미만에 발작을 경험했습니다.

표현형 간 임상적 차이

p.Arg756His군과 p.Arg756Cys군을 비교한 결과 의식 장애의 빈도에 차이가 있었습니다(47.4% 대 76.9%). p.Arg756Cys군에서 인지 발달 지연의 빈도가 더 높았습니다. ¹⁾

장기 예후 및 뇌 영상 추적 관찰

소뇌 위축이 늦게 나타날 수 있으므로 장기적인 뇌 MRI 추적 관찰이 권장됩니다. ¹⁾ 소아기 이후에는 일반적으로 질병 진행이 관찰되지 않는 것으로 보고되었습니다. 발작 에피소드 및 신경학적 결과 악화를 예방하는 예방적 치료는 현재 존재하지 않습니다. ¹⁾

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8. 참고문헌

1. Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
2. Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
3. Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.