Sindrom CAPOS adalah penyakit neurologis langka yang namanya diambil dari huruf pertama dari lima gejala utama berikut.
Pertama kali dilaporkan oleh Nicolaides dkk. pada tahun 1996. Tiga anggota dari satu keluarga menunjukkan ataksia serebelar onset dini, atrofi optik progresif, arefleksia, dan deformitas kaki cekung, yang digambarkan sebagai sindrom independen. Jumlah pasien diperkirakan kurang dari 1.000 di seluruh dunia, dan hingga tahun 2020 hanya terdapat 33 kasus yang dilaporkan dalam literatur berbahasa Inggris. Gejala dapat muncul sejak masa bayi.
Gen penyebab adalah ATP1A3 (kromosom 19q13), yang mengkode subunit α3 dari Na⁺/K⁺-ATPase. Spektrum penyakit akibat mutasi ATP1A3 mencakup empat fenotipe selain CAPOS: distonia-parkinsonisme onset akut (RDP), hemiplegia bergantian pada anak (AHC), dan ensefalopati epileptik berat pada bayi. 1)
Jumlah pasien di seluruh dunia diperkirakan kurang dari 1.000 orang. Hingga tahun 2020, jumlah kasus yang dilaporkan dalam literatur berbahasa Inggris adalah 33 kasus, menjadikannya penyakit yang sangat langka.
Serangan akut dipicu oleh demam atau infeksi. Gejala utama selama serangan adalah sebagai berikut.
Lima tanda utama sindrom CAPOS diklasifikasikan ke dalam tiga kelompok: sistem saraf, mata, dan telinga-kaki.
Sistem Saraf
Ataksia Serebelar (Cerebellar ataxia): Kehilangan koordinasi gerakan otot akibat peradangan serebelum. Muncul secara paroksismal dan menunjukkan pemulihan parsial.
Arefleksia (Areflexia) : Hilangnya refleks tendon dalam. Kadang muncul sebagai hiporefleksia (hyporeflexia).
Mata
Atrofi optik (Optic atrophy) : Kematian akson sel ganglion retina. Menyebabkan penurunan penglihatan progresif.
Kelainan gerakan mata : Nistagmus (nystagmus) atau strabismus (strabismus) dapat muncul secara paroksismal.
Telinga & Kaki
Gangguan pendengaran sensorineural (Sensorineural hearing loss): Gangguan pendengaran akibat kerusakan telinga bagian dalam atau saraf pendengaran.
Kaki cekung (Pes cavus): Deformitas kaki dengan lengkungan telapak kaki yang sangat tinggi.
Temuan lain yang dilaporkan meliputi hipotonia atau distonia, mioklonus, bradikinesia, perilaku autistik, gangguan intelektual, blok konduksi jantung, dan gangguan fungsi kognitif.
Jika saat demam muncul ataksia akut, kelemahan otot, disartria, dan disfagia, kemungkinan terjadi serangan. Jika disertai gangguan kesadaran atau kejang, itu adalah kasus berat dan perlu segera ke fasilitas medis. Detailnya lihat bagian “Gejala subjektif”.
Penyebab sindrom CAPOS adalah mutasi gen ATP1A3 pada kromosom 19 (19q13). Mutasi ini menyebabkan disfungsi polipeptida α3 dari Na⁺/K⁺-ATPase, sehingga mengganggu gradien elektrokimia melintasi membran sel.
Pola pewarisan adalah autosomal dominan, dengan probabilitas anak dari individu yang terkena mewarisi penyakit sebesar 50%. Namun, penyakit ini juga dapat terjadi sebagai mutasi de novo (mutasi sporadis baru), sehingga riwayat keluarga tidak wajib untuk diagnosis. Diagnosis prenatal dapat dilakukan.
Faktor pencetus utama adalah sebagai berikut.
Subunit α3 terkonsentrasi pada neuron GABAergic (seluruh inti basal: striatum, globus pallidus, nukleus subtalamus, substansia nigra) dan terlibat dalam sirkuit penting untuk kontrol gerakan halus. 1)
Mungkin saja. Sindrom CAPOS dapat terjadi sebagai mutasi de novo (mutasi sporadis baru), sehingga diagnosis tidak dapat disingkirkan meskipun tidak ada riwayat keluarga. Meskipun merupakan penyakit autosomal dominan, kasus sporadis juga telah dilaporkan.
Diagnosis CAPOS syndrome didasarkan pada kombinasi diagnosis klinis berdasarkan gejala klinis lima tanda utama (CAPOS) dan diagnosis genetik melalui identifikasi mutasi gen ATP1A3.
Diferensiasi dalam spektrum penyakit terkait ATP1A3 dan dengan penyakit lain sangat penting.
Diferensiasi dari 4 fenotipe terkait ATP1A3 ditunjukkan di bawah ini.
| Penyakit | Karakteristik utama | Tanda khas CAPOS |
|---|---|---|
| CAPOS | Demam pencetus, ataksia, atrofi optik, gangguan pendengaran, kaki cekung | Ada (atrofi optik, gangguan pendengaran, kaki cekung) |
| RECA/FIPWE (mutasi 756 residu) | Demam pencetus, ataksia, hipotonia | Tidak ada1) |
| AHC | Serangan hemiparesis, membaik dengan tidur, distonia | Tidak ada2) |
| RDP | Distonia + parkinsonisme, permanen | Tidak ada2) |
Penyakit lain yang perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding meliputi:
Terapi kuratif belum tersedia saat ini. Penanganan utama adalah terapi simtomatik dan pencegahan serangan.
Terdapat laporan kasus bahwa pemberian antipiretik secara teratur dan asupan cairan yang cukup membantu menghindari regresi perkembangan2). Deteksi dini demam dan penanganan aktif dianjurkan. Konsultasikan dengan dokter yang merawat untuk penanganan lebih detail.
Gen ATP1A3 mengkode subunit α3 dari pompa Na⁺/K⁺-ATPase. Pompa ini mengangkut 3 molekul Na⁺ ke luar sel dan 2 molekul K⁺ ke dalam sel, mempertahankan gradien elektrokimia membran sel. 1)
Ekspresi subunit α3 terbatas pada neuron (terutama neuron GABAergik). Ekspresi terkonsentrasi di ganglia basal (striatum, globus pallidus, nukleus subtalamus, substansia nigra), membentuk sirkuit saraf penting untuk kontrol gerakan halus. Mutasi ATP1A3 menyebabkan disfungsi polipeptida α3, mengakibatkan distorsi gradien elektrokimia dan eksitabilitas neuron abnormal. 1)
Mutasi spesifik untuk sindrom CAPOS adalah c.2452G>A (p.Glu818Lys). Sementara itu, mutasi residu 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) menyebabkan RECA/FIPWE, bukan CAPOS, dan tidak menunjukkan gangguan pendengaran, atrofi optik, atau kaki cekung khas CAPOS, yang merupakan poin diferensial penting. 1)
Korespondensi antara mutasi ATP1A3 dan fenotipe ditunjukkan di bawah ini.
| Mutasi | Fenotipe | Gejala khas |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Atrofi saraf optik, gangguan pendengaran, dan kaki cekung ada |
| p.Arg756His (34 kasus) | RECA/FIPWE | Atrofi saraf optik, gangguan pendengaran, dan kaki cekung tidak ada1) |
| p.Arg756Cys (20 kasus) | RECA/FIPWE | Atrofi saraf optik, gangguan pendengaran, tanpa kaki cekung1) |
| p.Arg756Leu (3 kasus) | RECA/FIPWE | Atrofi saraf optik, gangguan pendengaran, tanpa kaki cekung1) |
Patofisiologi atrofi saraf optik pada sindrom CAPOS diduga melibatkan mekanisme kematian sel ganglion retina yang mirip dengan ADOA (disfungsi mitokondria akibat mutasi gen OPA1) dan sindrom Wolfram (disfungsi retikulum endoplasma akibat mutasi gen WFS1).
Selain AHC, RDP, dan CAPOS, RECA/FIPWE baru-baru ini diusulkan, dan korelasi genotip-fenotip dari spektrum penyakit ATP1A3 semakin diperhalus. 1)2)
Biela dkk. (2021) melakukan tinjauan literatur terhadap 57 kasus mutasi residu 756 (p.Arg756His 34 kasus, p.Arg756Cys 20 kasus, p.Arg756Leu 3 kasus)1). Analisis mendetail pada 35 kasus melaporkan gejala saat serangan berupa hipotonia berat (30/35, 85,7%), ataksia (28/35, 80,0%), disartria (26/35, 74,3%), gangguan kesadaran (22/35, 62,9%), distonia (21/35, 60,0%), disfagia (18/35, 51,4%), gerakan koreiform (9/35, 25,7%), dan gejala gerakan mata (8/35, 22,9%). Usia serangan pertama berkisar 8 bulan hingga 10 tahun (median 1,9 tahun), dengan 19/35 kasus (54,3%) mengalami serangan sebelum usia 2 tahun.
Perbandingan antara kelompok p.Arg756His dan p.Arg756Cys menunjukkan perbedaan frekuensi gangguan kesadaran (47,4% vs 76,9%). Frekuensi keterlambatan perkembangan kognitif lebih tinggi pada kelompok p.Arg756Cys.1)
Atrofi serebelar dapat muncul secara lambat, sehingga pemantauan MRI otak jangka panjang dianjurkan. 1) Telah dilaporkan bahwa setelah masa kanak-kanak, perkembangan penyakit biasanya tidak terlihat. Saat ini tidak ada terapi pencegahan yang dapat mencegah episode kejang dan perburukan hasil neurologis. 1)
