神經系統
小腦性共濟失調：小腦發炎導致肌肉運動協調性喪失。發作性出現，部分恢復。
反射消失：深腱反射消失。也可能表現為反射減弱。
CAPOS症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是CAPOS症候群？
Section titled “1. 什麼是CAPOS症候群？”CAPOS症候群是一種罕見的神經系統疾病，其名稱取自以下五大徵兆的英文首字母。
- C：小腦性共濟失調
- A：反射消失
- P：弓形足
- O：視神經萎縮
- S：感音神經性聽力損失
1996年由Nicolaides等人首次報告。一個家族中的三名成員出現早發性小腦性共濟失調、進行性視神經萎縮、反射消失和弓形足畸形，被描述為一個獨立的症候群。全球患者人數估計不到1000人，截至2020年，英文文獻中僅報告了33例。症狀可能從嬰兒期開始出現。
致病基因是ATP1A3（位於第19號染色體19q13），編碼Na⁺/K⁺-ATP酶的α3亞基。ATP1A3突變導致的疾病譜除CAPOS外，還包括急性發作性肌張力障礙-帕金森症候群（RDP）、兒童交替性偏癱（AHC）和嚴重嬰兒癲癇性腦病四種表現型。1)
Q
CAPOS症候群的病人數量是多少？
A
全球病人數量估計少於1,000人。截至2020年，英文文獻中僅報告了33例，是一種極為罕見的疾病。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”發燒或感染會誘發急性發作。發作時的主要症狀如下：
- 步態障礙（失調）：小腦發炎導致的運動協調性喪失。
- 肌無力：四肢無力
- 構音障礙：說話困難、口齒不清
- 吞嚥困難：吞嚥費力
- 意識障礙/抽搐：重症病例可能進展為昏迷
- 視力下降：視神經萎縮導致的進行性視力減退
- 聽力下降：表現為感音神經性聽力損失
臨床所見（5大徵候）
Section titled “臨床所見（5大徵候）”CAPOS症候群的5大徵候分為神經系統、眼、耳足三組。
眼
視神經萎縮：由視網膜神經節細胞軸突死亡引起。導致進行性視力下降。
眼球運動異常：可能出現陣發性眼球震顫或斜視。
耳與足
感音神經性聽力損失：由內耳或聽神經損傷引起的聽力下降。
高弓足：足弓異常升高的足部畸形。
其他表現包括肌張力低下或肌張力障礙、肌陣攣、運動遲緩、自閉行為、智力障礙、心臟傳導阻滯和認知功能障礙。
Q
發作時應注意哪些症狀？
A
發燒時出現急性失調、肌無力、構音障礙、吞嚥困難時，可能是發作。若伴有意識障礙或抽搐，則為重症，需立即就醫。詳情請參閱「自覺症狀」一節。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”CAPOS症候群的原因為第19號染色體（19q13）上的ATP1A3基因突變。此突變導致Na⁺/K⁺-ATP酶的α3多肽功能障礙，使跨細胞膜的電化學梯度扭曲。
遺傳方式為體染色體顯性遺傳，患者子女有50%的機率遺傳該病。然而，也可能發生新生突變（新發散發性突變），因此家族史並非診斷必要。可進行產前診斷。
主要發病誘因如下：
- 感染引起的發燒：最重要的誘因
- 分娩：有報告指出分娩是誘因
α3次單元集中在GABAergic神經元（基底核：紋狀體、蒼白球、視丘下核、黑質）中表現，參與精細運動控制的重要迴路。1)
Q
即使家族中沒有患者，也可能患上CAPOS症候群嗎？
A
有可能。CAPOS症候群可作為新生突變（新發散發性突變）發生，因此即使沒有家族史也不能排除診斷。雖然這是一種體染色體顯性遺傳疾病，但也有散發病例的報導。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”CAPOS症候群的診斷基於五大徵兆（CAPOS）的臨床診斷與透過鑑定ATP1A3基因突變進行的基因診斷相結合。
- 基因診斷：透過全外顯子組定序（WES）等方法鑑定ATP1A3突變2)
- 腦部MRI：通常正常，但4/35例（11.4%）出現小腦萎縮、胼胝體發育不全、前連合發育不全1)
- 腦脊髓液檢查與代謝篩查：通常正常。用於排除其他疾病。
- 腦電圖（EEG）：通常正常2)
在ATP1A3相關疾病譜系內進行鑑別以及與其他疾病的鑑別很重要。
ATP1A3相關四種表現型的鑑別診斷如下所示。
| 疾病 | 主要特徵 | CAPOS特有徵象 |
|---|---|---|
| CAPOS | 發熱誘發、失調、視神經萎縮、聽力喪失、凹足 | 有（視神經萎縮、聽力喪失、凹足） |
| RECA/FIPWE（756殘基變異） | 發熱誘發的共濟失調和肌張力低下 | 無1) |
| AHC | 偏癱發作、睡眠改善、肌張力障礙 | 無2) |
| RDP | 肌張力不全+帕金森症候群，持續性 | 無2) |
其他鑑別診斷包括以下疾病：
- 感染性腦炎：需與發燒時的急性神經症狀鑑別2)
- Fisher症候群：運動失調、肌腱反射消失、外眼肌麻痺三徵。抗GQ1b抗體陽性率>80%，腦脊髓液蛋白細胞分離為特徵
- Wolfram症候群（DIDMOAD）：年輕發病糖尿病+視神經萎縮+尿崩症+聽力喪失。WFS1基因突變
- ADOA（體染色體顯性視神經萎縮）：學齡期發病。OPA1基因突變，後天性第三色覺異常
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無根治性治療方法。治療以症狀治療和預防發作為中心。
- 物理治療（PT）：針對運動失調和肌無力的復健訓練
- 職能治療（OT）：維持與改善日常生活活動
- 語言治療（ST）：處理構音障礙與吞嚥困難
- 視力下降與聽力損失：標準醫療管理（助聽器、低視力輔具等）
癲癇發作預防與發燒管理
Section titled “癲癇發作預防與發燒管理”- 積極退燒管理：病例報告指出，定期使用退燒藥與充足水分攝取可避免發展退化2)
- 乙醯唑胺：碳酸酐酶抑制劑。透過誘導代謝性酸中毒減少離子滲漏，可能使神經元興奮性正常化。但病例報告中的效果有限。
- 氟桂利嗪（flunarizine）：在AHC中有使用經驗，也可能用於CAPOS管理
- 托吡酯（topiramate）和生酮飲食：部分病例有報告
- 奧卡西平：曾預期作用於Na⁺/K⁺-ATP酶幫浦機制，但療效未確認，部分病例已停用2)
Q
發燒時應採取哪些措施？
A
有病例報告指出，定期使用退燒藥和充分補充水分有助於避免發展倒退2)。建議早期發現發燒並積極管理。詳細處理請諮詢主治醫師。
6. 病理生理學及詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學及詳細發病機制”ATP1A3基因編碼Na⁺/K⁺-ATP酶泵的α3亞基。該泵將3個Na⁺運送至細胞外，2個K⁺運送至細胞內，維持細胞膜的電化學梯度。1)
α3亞基的表現僅限於神經元，尤其是GABA能神經元。它集中在基底核（紋狀體、蒼白球、丘腦下核、黑質），形成精細運動控制的重要神經迴路。ATP1A3突變導致α3多肽功能障礙時，電化學梯度扭曲，神經元興奮性異常。1)
CAPOS症候群的特異性突變已知為c.2452G>A（p.Glu818Lys）。而756殘基突變（p.Arg756His/Cys/Leu）引起的是RECA/FIPWE而非CAPOS，其重要鑑別點是不表現出CAPOS特有的聽力喪失、視神經萎縮和凹足。1)
ATP1A3突變與表現型的對應如下所示。
| 突變 | 表現型 | 特徵性症狀 |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | 存在視神經萎縮、聽力喪失、凹足 |
| p.Arg756His（34例） | RECA/FIPWE | 視神經萎縮、聽力喪失、無弓形足1) |
| p.Arg756Cys（20例） | RECA/FIPWE | 視神經萎縮、聽力喪失、無弓形足1) |
| p.Arg756Leu（3例） | RECA/FIPWE | 視神經萎縮、聽力喪失、無弓形足1) |
關於視神經萎縮的病理，有研究指出，類似於ADOA（OPA1基因突變導致的粒線體功能障礙）和Wolfram症候群（WFS1基因突變導致的內質網功能障礙）的視網膜神經節細胞死亡機制，也可能參與CAPOS症候群的發生。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”ATP1A3表現型譜的擴展
Section titled “ATP1A3表現型譜的擴展”除了AHC、RDP和CAPOS，RECA/FIPWE也被新提出，ATP1A3疾病譜的基因型-表現型相關性正在精細化。1)2)
Biela等人（2021年）對756位點突變的57例病例（p.Arg756His 34例、p.Arg756Cys 20例、p.Arg756Leu 3例）進行了文獻綜述1)。對35例的詳細分析顯示，發作期症狀包括重度肌張力低下（30/35, 85.7%）、共濟失調（28/35, 80.0%）、構音障礙（26/35, 74.3%）、意識障礙（22/35, 62.9%）、肌張力障礙（21/35, 60.0%）、吞嚥困難（18/35, 51.4%）、舞蹈樣運動（9/35, 25.7%）和眼球運動症狀（8/35, 22.9%）。首次發作年齡為8個月至10歲（中位年齡1.9歲），19/35例（54.3%）在2歲前首次發作。
表現型間的臨床差異
Section titled “表現型間的臨床差異”p.Arg756His組與p.Arg756Cys組比較，意識障礙的發生頻率有差異（47.4% vs 76.9%）。p.Arg756Cys組認知發展遲緩的發生頻率較高。1)
長期預後與腦影像追蹤
Section titled “長期預後與腦影像追蹤”由於小腦萎縮可能遲發，建議長期進行腦部MRI追蹤。1) 據報告，兒童期後通常未觀察到疾病進展。目前尚無預防性治療可防止癲癇發作和神經預後惡化。1)
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
- Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
- Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.