Синдром CAPOS

Основные моменты

Ключевые моменты этого заболевания

• Синдром CAPOS — редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, вызванное мутацией гена ATP1A3.
• Он определяется пятью основными признаками: мозжечковая атаксия, арефлексия, полая стопа, атрофия зрительного нерва и нейросенсорная тугоухость.
• Острые приступы возникают, спровоцированные лихорадкой, и приводят к нарушению походки, мышечной слабости и нарушению сознания.
• После приступов могут оставаться неврологические последствия, которые могут усугубляться при каждом повторном приступе.
• Этиотропное лечение не разработано; ведение основано на симптоматической терапии и избегании провоцирующих лихорадку факторов.
• Это крайне редкое заболевание, по оценкам, насчитывающее менее 1000 пациентов.
• Важно дифференцировать это состояние от сходных заболеваний, вызванных другими мутациями гена ATP1A3 (например, RECA/FIPWE).

1. Что такое синдром CAPOS?

Синдром CAPOS — это редкое неврологическое заболевание, название которого образовано от первых букв следующих пяти основных признаков:

• C : Мозжечковая атаксия (Cerebellar ataxia)
• A : Арефлексия (отсутствие рефлексов)
• P : Pes cavus (полая стопа)
• O : Атрофия зрительного нерва (оптическая атрофия)
• S : Нейросенсорная тугоухость (сенсоневральная потеря слуха)

Впервые синдром был описан Nicolaides и соавт. в 1996 году. У трех членов одной семьи наблюдались ранняя мозжечковая атаксия, прогрессирующая атрофия зрительного нерва, арефлексия и деформация полой стопы, что было описано как самостоятельный синдром. Число пациентов в мире оценивается менее чем в 1000, и по состоянию на 2020 год в англоязычной литературе сообщалось только о 33 случаях. Симптомы могут проявляться с младенчества.

Ген-возбудитель — ATP1A3 (хромосома 19, 19q13), кодирующий α3-субъединицу Na⁺/K⁺-АТФазы. Спектр заболеваний, вызванных мутациями ATP1A3, помимо CAPOS включает четыре фенотипа: остро начинающуюся дистонию-паркинсонизм (RDP), детскую альтернирующую гемиплегию (AHC) и тяжелую младенческую эпилептическую энцефалопатию. ¹⁾

Q Какова численность пациентов с синдромом CAPOS?

A

По оценкам, во всем мире насчитывается менее 1000 пациентов. По состоянию на 2020 год в англоязычной литературе было описано всего 33 случая, что делает это заболевание крайне редким.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Острые приступы возникают при лихорадке или инфекции. Основные симптомы во время приступа:

• Нарушение походки (атаксия) : потеря координации движений из-за воспаления мозжечка.
• Мышечная слабость : слабость конечностей
• Дизартрия : затруднение речи, невнятная речь
• Дисфагия : затруднение глотания
• Нарушение сознания, судороги : в тяжелых случаях может привести к коме
• Снижение зрения : прогрессирующее снижение из-за атрофии зрительного нерва
• Тугоухость : проявляется как сенсоневральная тугоухость

Клинические признаки (5 основных симптомов)

5 основных симптомов синдрома CAPOS классифицируются на три группы: неврологическая, глазная и ухо-стопа.

Неврологическая

Мозжечковая атаксия : потеря координации мышечных движений из-за воспаления мозжечка. Возникает приступообразно с частичным восстановлением.

Арефлексия : отсутствие глубоких сухожильных рефлексов. Может проявляться как гипорефлексия.

Глаз

Атрофия зрительного нерва (Optic atrophy) : обусловлена гибелью аксонов ганглиозных клеток сетчатки. Вызывает прогрессирующее снижение зрения.

Нарушения движений глаз : нистагм или косоглазие могут возникать приступообразно.

Уши и стопы

Нейросенсорная тугоухость (Sensorineural hearing loss) : потеря слуха вследствие повреждения внутреннего уха или слухового нерва.

Полые стопы (Pes cavus) : деформация стопы с аномально высоким сводом.

Другие описанные признаки включают гипотонию или дистонию, миоклонус, брадикинезию, аутистическое поведение, умственную отсталость, блокаду сердца и когнитивные нарушения.

Q На какие симптомы следует обращать внимание во время приступа?

A

При лихорадке острое появление атаксии, мышечной слабости, дизартрии или дисфагии может указывать на приступ. Если присоединяются нарушения сознания или судороги, это тяжелый случай, требующий немедленного обращения за медицинской помощью. Подробнее см. в разделе «Субъективные симптомы».

3. Причины и факторы риска

Причиной синдрома CAPOS является мутация в гене ATP1A3 на хромосоме 19 (19q13). Эта мутация вызывает дисфункцию α3-полипептида Na⁺/K⁺-АТФазы, что искажает электрохимический градиент через клеточную мембрану.

Тип наследования — аутосомно-доминантный, вероятность передачи заболевания потомству больного составляет 50%. Однако заболевание может возникать и в результате de novo мутации (новой спорадической мутации), поэтому семейный анамнез не обязателен для постановки диагноза. Возможна пренатальная диагностика.

Основными провоцирующими факторами являются следующие.

• Лихорадка, связанная с инфекцией : самый важный триггер
• Роды : имеются сообщения о том, что роды были триггером

Субъединица α3 концентрированно экспрессируется в GABAergic нейронах (базальные ганглии: полосатое тело, бледный шар, субталамическое ядро, черная субстанция) и участвует в важной цепи контроля мелкой моторики. ¹⁾

Ежедневные меры предосторожности

• Своевременно выявляйте лихорадку и активно проводите жаропонижающую терапию.
• При лихорадке обеспечьте достаточное потребление жидкости.
• Поскольку неврологические последствия могут ухудшаться с каждым повторным приступом, важно избегать триггеров (лихорадки).

Q Может ли развиться синдром CAPOS при отсутствии больных в семье?

A

Да, возможно. Синдром CAPOS может возникать как de novo мутация (новая спорадическая мутация), поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз. Хотя это аутосомно-доминантное заболевание, сообщалось и о спорадических случаях.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз синдрома CAPOS основывается на сочетании клинического диагноза по пяти основным признакам (CAPOS) и генетического диагноза путем выявления мутации гена ATP1A3.

Основные обследования

• Генетическая диагностика: полное экзомное секвенирование (WES) и др. для выявления мутации ATP1A3²⁾
• МРТ головного мозга: обычно в норме, но у 4/35 пациентов (11,4%) выявлены атрофия мозжечка, гипоплазия мозолистого тела и гипоплазия передней спайки¹⁾
• Исследование спинномозговой жидкости и метаболический скрининг : обычно в норме. Используется для исключения других заболеваний.
• Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) : обычно в норме²⁾

Дифференциальная диагностика

Важна дифференциация в спектре заболеваний, связанных с ATP1A3, и от других заболеваний.

Дифференциальная диагностика четырех фенотипов, связанных с ATP1A3, представлена ниже.

Заболевание	Основные признаки	Специфические признаки CAPOS
CAPOS	Индуцированная лихорадкой атаксия, атрофия зрительного нерва, глухота, полая стопа	Да (атрофия зрительного нерва, глухота, полая стопа)
RECA/FIPWE (мутация 756 остатков)	Провокация лихорадки, атаксия, мышечная гипотония	Нет1)
AHC	Приступы гемиплегии, улучшение во сне, дистония	Нет2)
RDP	Дистония + паркинсонизм, постоянный	Нет2)

Другие дифференциальные диагнозы включают следующее.

• Инфекционный энцефалит: необходимо дифференцировать с острыми неврологическими симптомами при лихорадке²⁾
• Синдром Фишера : триада: атаксия, арефлексия, наружная офтальмоплегия. Антитела к GQ1b положительны более чем в 80% случаев, характерна белково-клеточная диссоциация в спинномозговой жидкости.
• Синдром Вольфрама (DIDMOAD) : ювенильный диабет + атрофия зрительного нерва + несахарный диабет + глухота. Мутация гена WFS1
• ADOA (аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва) : начало в школьном возрасте. Мутация гена OPA1, приобретенная тританопия

5. Стандартное лечение

В настоящее время радикального лечения не существует. Основой лечения является симптоматическая терапия и профилактика приступов.

Симптоматическое лечение

• Физиотерапия (ЛФК) : реабилитация при атаксии и мышечной слабости
• Трудотерапия (OT) : поддержание и улучшение повседневной активности
• Логопедическая терапия (ST) : коррекция нарушений артикуляции и глотания
• Снижение зрения и глухота : стандартное медицинское лечение (слуховые аппараты, средства для слабовидящих и т.д.)

Профилактика приступов и управление лихорадкой

• Активное управление лихорадкой : имеются сообщения о случаях, когда регулярное введение жаропонижающих средств и достаточное потребление жидкости позволили избежать регресса развития²⁾
• Ацетазоламид: ингибитор карбоангидразы. Индуцируя метаболический ацидоз, может уменьшать утечку ионов и нормализовать возбудимость нейронов. Однако эффективность в клинических случаях ограничена.
• Флунаризин : имеет опыт применения при AHC, иногда используется и при CAPOS
• Топирамат·Кетогенная диета : в некоторых случаях сообщалось об их применении
• Окскарбазепин : Ожидалось воздействие на механизм Na⁺/K⁺-АТФазы, но эффективность не была подтверждена, и в некоторых случаях препарат был отменён²⁾

Важные моменты лечения

• В настоящее время не существует установленного профилактического лечения для предотвращения эпизодов приступов и ухудшения неврологических исходов¹⁾.
• Активное управление лихорадкой может способствовать предотвращению регресса развития, но доказательства ограничены уровнем клинических случаев.
• Все методы лечения являются симптоматическими и не исправляют саму генетическую мутацию.

Q Какие меры следует предпринять при лихорадке?

A

Имеются сообщения о случаях, когда регулярный прием жаропонижающих средств и достаточное потребление жидкости способствовали предотвращению регресса развития ²⁾. Рекомендуется раннее выявление лихорадки и активное управление ею. За подробной информацией обращайтесь к лечащему врачу.

6. Патофизиология и подробный механизм развития заболевания

Ген ATP1A3 кодирует α3-субъединицу Na⁺/K⁺-АТФазы. Этот насос транспортирует 3 молекулы Na⁺ из клетки и 2 молекулы K⁺ в клетку, поддерживая электрохимический градиент клеточной мембраны. ¹⁾

Экспрессия субъединицы α3 ограничена нейронами (особенно ГАМК-ергическими нейронами). Она концентрируется в базальных ганглиях (полосатое тело, бледный шар, субталамическое ядро, черная субстанция), образуя важную нейронную цепь для контроля мелкой моторики. Когда мутация ATP1A3 вызывает дисфункцию полипептида α3, электрохимический градиент искажается, что приводит к аномальной возбудимости нейронов. ¹⁾

Специфической мутацией для синдрома CAPOS является c.2452G>A (p.Glu818Lys). С другой стороны, мутация остатка 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) вызывает RECA/FIPWE, а не CAPOS, и не проявляет характерных для CAPOS симптомов, таких как глухота, атрофия зрительного нерва и полая стопа, что является важным дифференциальным признаком. ¹⁾

Соответствие между мутациями ATP1A3 и фенотипами показано ниже.

Мутация	Фенотип	Характерные симптомы
p.Glu818Lys	CAPOS	Атрофия зрительного нерва, глухота, полая стопа присутствуют
p.Arg756His (34 случая)	RECA/FIPWE	Атрофия зрительного нерва, потеря слуха, отсутствие полой стопы 1)
p.Arg756Cys (20 случаев)	RECA/FIPWE	Атрофия зрительного нерва, потеря слуха, отсутствие полой стопы 1)
p.Arg756Leu (3 случая)	RECA/FIPWE	Атрофия зрительного нерва, глухота, отсутствие полых стоп1)

Что касается патогенеза атрофии зрительного нерва, было высказано предположение, что механизмы гибели ганглиозных клеток сетчатки, сходные с таковыми при ADOA (митохондриальная дисфункция вследствие мутации гена OPA1) и синдроме Вольфрама (дисфункция эндоплазматического ретикулума вследствие мутации гена WFS1), могут также участвовать в синдроме CAPOS.

---

7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследования)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеприведенная информация относится к текущим исследованиям или клиническим испытаниям и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Расширение спектра фенотипов ATP1A3

Помимо AHC, RDP и CAPOS, недавно были предложены RECA/FIPWE, что уточняет корреляцию генотип-фенотип спектра заболеваний ATP1A3. ¹⁾²⁾

Biela и соавт. (2021) провели обзор литературы по 57 случаям мутаций остатка 756 (34 случая p.Arg756His, 20 случаев p.Arg756Cys, 3 случая p.Arg756Leu) ¹⁾. Детальный анализ 35 случаев выявил следующие симптомы во время приступов: тяжелая мышечная гипотония (30/35, 85,7%), атаксия (28/35, 80,0%), дизартрия (26/35, 74,3%), нарушение сознания (22/35, 62,9%), дистония (21/35, 60,0%), дисфагия (18/35, 51,4%), хореиформные движения (9/35, 25,7%) и глазодвигательные симптомы (8/35, 22,9%). Возраст первого приступа варьировал от 8 месяцев до 10 лет (медиана 1,9 года), и у 19/35 случаев (54,3%) приступы начались в возрасте до 2 лет.

Клинические различия между фенотипами

Сравнение группы p.Arg756His и группы p.Arg756Cys показало различие в частоте нарушений сознания (47,4% против 76,9%). В группе p.Arg756Cys частота задержки когнитивного развития была выше. ¹⁾

Долгосрочный прогноз и наблюдение с помощью МРТ головного мозга

Поскольку атрофия мозжечка может появиться с задержкой, рекомендуется длительное наблюдение с помощью МРТ головного мозга. ¹⁾ Сообщается, что после детского возраста прогрессирования заболевания обычно не наблюдается. В настоящее время не существует профилактического лечения для предотвращения эпизодов приступов и ухудшения неврологических исходов. ¹⁾

---

8. Список литературы

1. Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
2. Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
3. Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.