Около 80% случаев MERRF вызваны точковой мутацией m.8344A>G в гене MT-TK5). Эта мутация приводит к дисфункции тРНК лизина и нарушает сборку белков, необходимых для окислительного фосфорилирования1). Другие причинные мутации включают m.8356T>C, m.8363G>A, m.3243A>G5). Также сообщалось о новой мутации (m.5820C>A) в гене MT-TC2).
В случае наследственной формы передача происходит почти исключительно по материнской линии. К典型ным представителям митохондриальных энцефаломиопатий относятся хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO), MELAS и MERRF, причем MELAS встречается наиболее часто.
Распространенность MERRF оценивается менее чем 1 на 100 000 человек. Средний возраст начала составляет 45 лет5), однако возможны случаи дебюта в раннем детстве с эпилептических приступов. Сообщается, что у 92,3% носителей мутации m.8344A>G развивается эпилепсия4).
Клинические проявления значительно варьируют в зависимости от степени гетероплазмии (соотношения мутантной и дикой мтДНК в одной клетке)1)3). При низком уровне мутации возможны легкие формы без симптомов со стороны ЦНС. Описаны семьи, в которых на протяжении четырех поколений не наблюдалось клинических проявлений со стороны ЦНС3).
QКак наследуется MERRF?
A
Митохондриальная ДНК наследуется только от матери, поэтому наследование происходит по материнской линии. Доля мутантной мтДНК (гетероплазмия) варьируется у разных людей и в разных тканях, определяя тяжесть клинических проявлений. Подробнее см. в разделе «Причины и факторы риска».
P P Rath, S Jenkins, M Michaelides et al. Characterisation of the macular dystrophy in patients with the A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. The British Journal of Ophthalmology. 2008 Jan 22; 92(5):623. Figure 2. PMCID: PMC2569141. License: CC BY.
Рисунок, показывающий типичные изменения при MERRF-синдроме (1994–2001)
Классическая тетрада MERRF включает миоклонус, генерализованную эпилепсию, атаксию и «рваные красные волокна» при мышечной биопсии. В нейроофтальмологической практике основными жалобами являются следующие симптомы.
Снижение остроты зрения: прогрессирующее, связанное с атрофией зрительного нерва. Чаще двустороннее и симметричное.
Миоклонус: непроизвольные быстрые сокращения и расслабления мышц, обычно продолжительностью 1–2 секунды 5). Может провоцироваться световой стимуляцией 2).
Эпилептические приступы: наиболее часты миоклонические приступы, но также описаны генерализованные тонико-клонические приступы, фокальные приступы и абсансы5).
Мозжечковая атаксия: прогрессирующая атаксия и дизартрия4).
Сенсоневральная тугоухость: часто сопутствует.
Периферическое онемение: дистальные сенсорные нарушения вследствие периферической нейропатии2).
Мышечная слабость и быстрая утомляемость: вследствие миопатии4).
Основными нейроофтальмологическими признаками MERRF являются атрофия/нейропатия зрительного нерва, офтальмоплегия, птоз, пигментная ретинопатия и нистагм.
Атрофия зрительного нерва
Частота: 39% пациентов с MERRF (Hirano и соавт., 13/36 случаев), в целом среди носителей мутации m.8344A>G — 10% (Altmann и соавт., 34 случая) 1)
Признаки: двусторонняя симметричная бледность диска зрительного нерва 1). Сообщается, что атрофия зрительного нерва выявлена у 6 из 7 (85,7%) генетически подтвержденных случаев у детей и молодых взрослых.
Важный момент: у всех 3 пациентов без зрительных симптомов было обнаружено истончение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) и ганглиозных клеток макулы (GCC).
Офтальмоплегия и птоз
Офтальмоплегия: 2 из 34 случаев (5,9%). Ограничение подвижности наружных глазных мышц варьирует: 2/2 случая (Zhu и соавт.), 3 из 7 (42,9%, Grönlund и соавт.).
Птоз: 10 из 34 случаев (29,4%, Mancuso и соавт.). 1 из 7 случаев (Grönlund и соавт.).
Ретинопатия и нистагм
Пигментная ретинопатия: 4 из 24 случаев (16,7%, Mancuso и соавт.). Дистрофия сетчатки у 1 из 7 случаев (Grönlund и соавт.).
Нистагм: 1 из 7 случаев (Grönlund и др.).
QМожет ли быть аномалия зрительного нерва при нормальной остроте зрения?
A
Даже у бессимптомных пациентов ОКТ может выявить истончение слоя нервных волокон сетчатки и ганглиозных клеток макулы. Это отражает скрытую потерю нейронов сетчатки, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение у офтальмолога.
Причиной MERRF являются мутации митохондриальной ДНК (мтДНК).
Мутация m.8344A>G в гене MT-TK: наиболее частая, составляет около 80% всех случаев5). Вызывает структурные abnormalities тРНК лизина, нарушая синтез белков, необходимых для окислительного фосфорилирования1).
Другие мутации мтДНК: m.8356T>C, m.8363G>A, m.3243A>G, m.3255G>A, m.5820C>A в гене MT-TC и другие2)5).
Наследование по материнской линии: так как мтДНК передается только от матери, в семьях с заболеванием оно передается только по материнской линии.
Гетероплазмия и пороговый эффект: когда доля мутантной мтДНК превышает тканеспецифический порог, появляются биохимические нарушения 3). Порог для скелетных мышц оценивается в 60–90% мутантной мтДНК; если сохраняется около 15% нормальной мтДНК, трансляция и активность цитохром-с-оксидазы почти полностью восстанавливаются 3).
Ядерные модифицирующие гены: предполагается существование факторов, влияющих на сегрегацию и репликацию мтДНК и регулирующих распределение мутантной ДНК между тканями 3).
При окрашивании по Гомори трихромным методом выявляются красные рваные волокна. Отмечаются интенсивное окрашивание СДГ и волокна с дефицитом ЦОК. При двойном окрашивании ЦОК-СДГ волокна с дефицитом ЦОК наблюдаются примерно в 5% случаев2). При электронной микроскопии наблюдается аномальное размножение и удлинение митохондрий под сарколеммой2).
Оптическая когерентная томография (ОКТ): истончение слоя нервных волокон сетчатки и комплекса ганглиозных клеток сетчатки может быть выявлено даже у бессимптомных пациентов1)
MERRF является одной из форм прогрессирующей миоклонической эпилепсии (PME), поэтому важно дифференцировать её от следующих заболеваний.
Заболевание
Ключевые отличия
Ювенильная миоклоническая эпилепсия (JME)
Отсутствие прогрессирования когнитивных нарушений и атаксии, благоприятный прогноз
Болезнь Лафора
Положительные тельца Лафора при биопсии кожи
Болезнь Унферрихта-Лундборга
Мутация гена CSTB, медленное прогрессирование
Нейрональный цероидный липофусциноз
Выраженная дегенерация сетчатки, дефицит фермента
На ранних стадиях его часто ошибочно диагностируют как JME, а системные сопутствующие симптомы, такие как атаксия и прогрессирующее снижение когнитивных функций, полезны для дифференциальной диагностики PME1).
В настоящее время радикального лечения MERRF не существует. Лечение в основном симптоматическое, и основой является мультидисциплинарный подход, сочетающий контроль эпилепсии и общую поддерживающую терапию.
При миоклонической эпилепсии леветирацетам считается наиболее эффективным 5).
Комбинированная терапия леветирацетамом и клоназепамом: в исследовании с участием 17 пациентов с MERRF улучшение наблюдалось у всех 12 пациентов, перешедших с монотерапии на комбинированную терапию. Также сообщалось об улучшении когнитивных функций и координации движений 5).
Клоназепам: как бензодиазепиновый препарат эффективен при миоклонии даже в качестве монотерапии 5).
Зонисамид: предполагается его эффективность 5).
Пирацетам: эффективен в некоторых случаях 5). В случае 68-летней японской женщины после отмены фенитоина и карбамазепина и перехода на терапию преимущественно пирацетамом и леветирацетамом симптомы улучшились 2).
Необходимо регулярное наблюдение у невролога, офтальмолога, кардиолога и эндокринолога1). Рекомендуется клиническая оценка, анализ крови, ЭЭГ и мониторинг концентрации ПЭП в крови каждые 3 месяца5).
QПочему вальпроат нельзя применять при MERRF?
A
Экспериментально подтверждено, что вальпроат снижает активность комплексов I и IV дыхательной цепи митохондрий, что может ухудшить течение митохондриальных заболеваний, таких как MERRF5). При лечении эпилепсии предпочтение отдается препаратам с низкой митохондриальной токсичностью, таким как леветирацетам или клоназепам.
Мутация m.8344A>G в гене MT-TK изменяет структуру тРНК лизина, нарушая синтез белков в митохондриях (сборку комплексов окислительного фосфорилирования)1). В результате снижается продукция АТФ, и в первую очередь страдают органы с высокими энергетическими потребностями (головной мозг, скелетные мышцы, миокард)3).
Мутации митохондриальной ДНК существуют в состоянии гетероплазмии, и биохимический фенотип проявляется, когда доля мутантной мтДНК превышает тканеспецифический порог 3).
В качестве компенсаторной реакции на дефицит COX (нарушение комплекса IV дыхательной цепи) под сарколеммой происходит пролиферация аномальных митохондрий, формирующих красные рваные волокна (RRF) 2). При электронной микроскопии наблюдается выраженная пролиферация аномально удлиненных митохондрий и паракристаллические включения 2).
Ганглиозные клетки сетчатки имеют высокие энергетические потребности и уязвимы к митохондриальной дисфункции 1). Даже у зрительно бессимптомных пациентов обнаруживается истончение RNFL и GCC, что указывает на прогрессирующую скрытую потерю нейронов.
Митохондриальная дисфункция вызывает увеличение окислительного стресса, нарушения иммунной системы и изменения динамики митохондрий, что также участвует в патогенезе эпилептических приступов4).
7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Baysal и соавт. (2025) применили имплантацию устройства VNS и метод быстрого увеличения дозы (до 2 мА в течение 6 дней) у 38-летней женщины с мутацией m.8344A>G, страдающей суперрефрактерным эпилептическим статусом (SRSE)4). Через 7 дней после имплантации VNS началось улучшение миоклонуса, а через 21 день генерализованные тонико-клонические приступы исчезли. В течение двух лет наблюдения рецидивов генерализованных тонико-клонических приступов и эпилептического статуса не было, миоклонус также уменьшился. Предполагаемый механизм действия VNS включает активацию пути nucleus tractus solitarius → locus coeruleus (высвобождение норадреналина) и raphe nuclei (высвобождение серотонина) через стимуляцию левого блуждающего нерва, а также повышение плотности GABA-A-рецепторов4).
По данным систематического обзора, частота прекращения SE при VNS составляет 74% (28 из 38 случаев), однако отмечается возможность систематической ошибки отчетности4).
Перампанел и руфинамид показали эффективность при немитохондриальной миоклонической эпилепсии, и ожидается их применение при MERRF5).
В качестве других альтернативных методов лечения рассматриваются диета Аткинса, глюкокортикоиды, каннабидиол (CBD), N-ацетилцистеин, глубокая стимуляция мозга и транскраниальная магнитная стимуляция (снижение частоты приступов на 30–40%)5).
Kawazoe и соавт. (2022) сообщили о 68-летней японской женщине с гомоплазматической мутацией m.5820C>A в гене MT-TC2). Эта мутация расположена в основании акцепторного стебля аминокислоты тРНК цистеина, и in silico анализ предсказал ее патогенность. В данном случае при биопсии кожи были обнаружены p62-положительные внутриядерные включения, что указывает на новую связь между митохондриальными заболеваниями и внутриядерными включениями2).
QЧто такое терапия стимуляцией блуждающего нерва?
A
Это метод лечения, при котором электрод оборачивается вокруг левого блуждающего нерва в области шеи, и от стимулятора, имплантированного под кожу грудной клетки, периодически подаются электрические импульсы. Стимуляция оказывает противосудорожное действие через ствол мозга. Имеются сообщения о случаях эффективности при сверхрефрактерном эпилептическом статусе при MERRF4), однако доказательства ограничены.
Jeeva-Patel T, Freund P, Margolin EA. Lipomatosis and optic neuropathy clinches the diagnosis of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF) syndrome. BMJ Case Rep. 2021;14:e240463.
Kawazoe T, Tobisawa S, Sugaya K, et al. Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers with intranuclear inclusions. Intern Med. 2022;61:547-552.
Ripolone M, Zanotti S, Napoli L, et al. MERRF mutation A8344G in a four-generation family without central nervous system involvement: clinical and molecular characterization. J Pers Med. 2023;13:147.
Baysal L, Jobi S, Zimmermann S, Helmers アカントアメーバ角膜炎, Margraf NG. Successful application of vagus nerve stimulation in super refractory status epilepticus associated with MERRF syndrome. Epilepsy Behav Rep. 2025;30:100769.
Finsterer J. A review of the advances in the medical management of epilepsy associated with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Cureus. 2025;17(4):e82875.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
