متلازمة MERRF (الصرع الرمعي العضلي مع الألياف الحمراء الخشنة) هي مرض ميتوكوندريا نادر متعدد الأجهزة ناتج عن طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا. يُصنف تحت رمز E88.4 (اضطرابات التمثيل الغذائي للميتوكوندريا) في التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10).
حوالي 80% من حالات MERRF تنتج عن طفرة نقطية m.8344A>G في جين MT-TK5). تسبب هذه الطفرة خللاً في وظيفة tRNA الليسين، مما يعيق تجميع البروتينات اللازمة للفسفرة التأكسدية1). تشمل الطفرات المسببة الأخرى m.8356T>C وm.8363G>A وm.3243A>G5). كما تم الإبلاغ عن طفرة جديدة في جين MT-TC (m.5820C>A)2).
في الحالات الوراثية، يكون النمط الوراثي تقريبًا دائمًا وراثة أمومية. الأمراض الممثلة لاعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندري تشمل الشلل العيني الخارجي المزمن التقدمي (CPEO)، ومتلازمة MELAS، ومتلازمة MERRF، وتعتبر MELAS الأكثر شيوعًا.
يُقدر معدل انتشار متلازمة MERRF بأقل من شخص واحد لكل 100,000 نسمة. متوسط عمر ظهور الأعراض هو 45 عامًا 5)، ولكن هناك حالات تظهر في مرحلة الطفولة المبكرة بنوبات صرع. تشير التقارير إلى أن 92.3% من حاملي طفرة m.8344A>G يصابون بالصرع 4).
تختلف المظاهر السريرية بشكل كبير حسب درجة التغاير البلازمي (نسبة mtDNA الطافر والبرية داخل نفس الخلية)1)3). عندما يكون مقدار الطفرة منخفضًا، قد يكون هناك شكل خفيف يخلو من أعراض الجهاز العصبي المركزي. تم الإبلاغ عن عائلة لم تظهر عليها أعراض سريرية للجهاز العصبي المركزي على مدى أربعة أجيال3).
يُورث الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم فقط، لذلك يتبع نمط الوراثة الأمومية. تختلف نسبة mtDNA الطافر (التغاير البلازمي) بين الأفراد والأنسجة، وتؤثر على شدة الأعراض السريرية. لمزيد من التفاصيل، راجع قسم “الأسباب وعوامل الخطر” (#3-الأسباب وعوامل الخطر).
العلامات الكلاسيكية الأربع لمتلازمة MERRF هي الرمع العضلي، الصرع العام، الرنح، والألياف الحمراء الخشنة في خزعة العضلات. في مجال طب العيون العصبي، تكون الأعراض التالية هي الشكوى الرئيسية.
النتائج العصبية العينية الرئيسية المرتبطة بـ MERRF هي خمسة: ضمور/اعتلال العصب البصري، شلل العضلات العينية، تدلي الجفن، اعتلال الشبكية الصباغي، والرأرأة.
ضمور العصب البصري
التكرار: 39% من مرضى MERRF (Hirano et al. 13/36 حالة)، و10% من حاملي طفرة m.8344A>G بشكل عام (Altmann et al. 34 حالة) 1)
النتائج: شحوب ثنائي ومتناظر في القرص البصري 1). هناك تقارير تشير إلى وجود ضمور العصب البصري في 6 من 7 حالات (85.7%) من الأطفال والشباب المؤكدين جينياً.
نقطة مهمة: تم الكشف عن ترقق RNFL وGCC البقعي في جميع المرضى الثلاثة غير المصحوبين بأعراض بصرية.
شلل العضلات العينية وتدلي الجفن
شلل العضلات العينية: 2 من 34 حالة (5.9%). تباين في التقارير حول تقييد حركة العضلات الخارجية للعين: 2/2 حالة (Zhu وآخرون)، 3 من 7 حالات (42.9%، Grönlund وآخرون).
تدلي الجفن: 10 من 34 حالة (29.4%، Mancuso وآخرون). حالة واحدة من 7 حالات (Grönlund وآخرون).
اعتلال الشبكية والرأرأة
اعتلال الشبكية الصباغي: 4 من 24 حالة (16.7%، Mancuso وآخرون). حالة واحدة من 7 حالات من حثل الشبكية (Grönlund وآخرون).
الرأرأة: حالة واحدة من 7 حالات (Grönlund وآخرون).
حتى في المرضى الذين لا يعانون من أعراض بصرية، يمكن للتصوير المقطعي البصري (OCT) الكشف عن ترقق في طبقة الألياف العصبية الشبكية ومركب الخلايا العقدية البقعية. يعكس هذا فقدانًا كامنًا للخلايا العصبية الشبكية، ويوصى بمتابعة عينية منتظمة.
سبب MERRF هو طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA).
لتشخيص MERRF، تُستخدم الخصائص السريرية الأربع التالية (الرباعية الكلاسيكية).
الاختبارات الجينية الجزيئية ضرورية للتشخيص النهائي. يتم تحديد طفرة m.8344A>G في أكثر من 80% من المرضى 5).
يكشف صبغة Gomori trichrome المعدلة عن ألياف حمراء ممزقة. يُلاحظ تلون قوي لـ SDH وألياف ناقصة لـ COX. في الصبغة المزدوجة COX-SDH، تظهر ألياف ناقصة لـ COX في حوالي 5% 2). يكشف المجهر الإلكتروني عن تكاثر وتمدد غير طبيعي للميتوكوندريا تحت غمد الليف العضلي 2).
ارتفاع طفيف في اللاكتات 19 ملغ/ديسيلتر (الطبيعي 4.2-17.0) والبيروفات 1.2 ملغ/ديسيلتر (الطبيعي 0.3-0.9) 2).
انخفاض نشاط المركب الرابع في العضلات الهيكلية إلى 55-69% من الضابط 2).
متلازمة MERRF هي نوع من الصرع الرمعي العضلي التقدمي (PME)، ومن المهم التفريق بينها وبين الحالات التالية.
| المرض | نقاط التفريق |
|---|---|
| الصرع الرمعي العضلي اليافع (JME) | لا يوجد تدهور في الوظائف الإدراكية أو ترنح، والتشخيص جيد |
| داء لافورا | إيجابية أجسام لافورا في خزعة الجلد |
| مرض أونفيريخت-لوندبورغ | طفرة جين CSTB، تقدم بطيء |
| داء الشحميات السيرويدية العصبية | تنكس شبكي واضح، نقص إنزيم |
في المراحل المبكرة، غالبًا ما يُشخص خطأً على أنه JME، وتكون الأعراض الجهازية المصاحبة مثل الرنح وتدهور الوظائف الإدراكية مفيدة في التمييز بين PME1).
لا يوجد علاج جذري لمتلازمة MERRF حاليًا. يركز العلاج على تخفيف الأعراض، ويعتمد على نهج متعدد التخصصات يجمع بين إدارة الصرع والرعاية الداعمة الشاملة.
يعتبر ليفيتيراسيتام الأكثر فعالية لعلاج الصرع الرمعي العضلي 5).
| ASM | التأثير على الرمع العضلي | ملاحظات |
|---|---|---|
| ليفيتيراسيتام | فعال | الخيار الأول |
| كلونازيبام | فعال | تأثير مهدئ |
| زونيساميد | قد يكون فعالاً | — |
| بيراسيتام | قد يكون فعالاً | — |
| حمض الفالبرويك | — | ممنوع من حيث المبدأ (سمية الميتوكوندريا) |
| فينيتوين | تفاقم الرمع العضلي | تجنب الاستخدام |
| كاربامازيبين | تفاقم الرمع العضلي | تجنب الاستخدام |
يوصى تجريبيًا بالمكملات التالية للمساعدة في دعم وظيفة الميتوكوندريا، لكن لا توجد أدلة قوية 1).
يوصى بالعلاج الطبيعي والتمارين الهوائية للحفاظ على القدرة الحركية. كما أن العلاج الوظيفي وعلاج النطق مفيدان أيضًا4).
يلزم متابعة دورية من قبل أطباء الأعصاب والعيون والقلب والغدد الصماء 1). يُوصى بإجراء تقييم سريري واختبارات دم وتخطيط كهربية الدماغ ومراقبة تركيز الأدوية المضادة للصرع في الدم كل 3 أشهر 5).
أثبتت التجارب أن حمض الفالبرويك يقلل من نشاط المركبين الأول والرابع من سلسلة التنفس الميتوكوندري، مما قد يؤدي إلى تفاقم الحالة في أمراض الميتوكوندريا مثل MERRF 5). في علاج الصرع، تُفضل الأدوية ذات السمية الميتوكوندرية المنخفضة مثل ليفيتيراسيتام وكلونازيبام.
ينجم مرض MERRF عن خلل في وظيفة الميتوكوندريا نتيجة طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا.
يؤدي الطفرة m.8344A>G في جين MT-TK إلى تغيير بنية الحمض النووي الريبوزي الناقل لليسين، مما يعيق تخليق البروتين داخل الميتوكوندريا (تجميع مركب الفسفرة التأكسدية)1). ونتيجة لذلك، ينخفض إنتاج ATP، وتتأثر الأعضاء ذات الطلب العالي على الطاقة (الدماغ، العضلات الهيكلية، عضلة القلب) بشكل تفضيلي3).
توجد طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا في حالة تغاير بلازمي، وعندما تتجاوز نسبة mtDNA الطافر العتبة النسيجية المحددة، يظهر النمط الظاهري الكيميائي الحيوي3).
كرد فعل تعويضي لنقص COX (اضطراب المركب الرابع لسلسلة التنفس)، تتكاثر الميتوكوندريا غير الطبيعية تحت غمد الليف العضلي، مكونة أليافًا حمراء خشنة (RRF) 2). تحت المجهر الإلكتروني، يُلاحظ تكاثر ملحوظ للميتوكوندريا المتطاولة بشكل غير طبيعي وشوائب بلورية شبه منتظمة 2).
الخلايا العقدية الشبكية ذات احتياج طاقي عالٍ، وهي ضعيفة تجاه خلل وظيفة الميتوكوندريا 1). حتى في المرضى غير المصابين بأعراض بصرية، يُكشف ترقق في طبقة الألياف العصبية الشبكية وطبقة الخلايا العقدية، مما يشير إلى تقدم فقدان الخلايا العصبية الكامن.
يؤدي خلل وظيفة الميتوكوندريا إلى زيادة الإجهاد التأكسدي، واضطراب الجهاز المناعي، وتغير في ديناميكية الميتوكوندريا، مما يساهم أيضًا في إمراضية نوبات الصرع 4).
أفاد Baysal وآخرون (2025) أنهم طبقوا جهاز تحفيز العصب المبهم (VNS) مع بروتوكول تصعيد سريع (زيادة الجرعة إلى 2 مللي أمبير خلال 6 أيام) على امرأة تبلغ من العمر 38 عامًا تحمل طفرة m.8344A>G وتعاني من حالة صرعية فائقة المقاومة للعلاج (SRSE)4). بعد 7 أيام من زرع الجهاز، بدأ تحسن الرمع العضلي، وبعد 21 يومًا اختفت النوبات التوترية الرمعية المعممة. خلال متابعة لمدة عامين، لم يحدث انتكاس للنوبات التوترية الرمعية المعممة أو الحالة الصرعية، وانخفض الرمع العضلي. يُفترض أن آلية عمل VNS تتضمن تنشيط مسار النواة الانفرادية → الموضع الأزرق (إطلاق النورإبينفرين) ونوى الرفاء (إطلاق السيروتونين) عبر تحفيز العصب المبهم الأيسر، بالإضافة إلى تنظيم تصاعدي لكثافة مستقبلات GABA-A4).
أفادت مراجعة منهجية أن معدل إيقاف النوبات باستخدام تحفيز العصب المبهم (VNS) يبلغ 74% (28 من 38 حالة)، ولكن أُشير إلى احتمال وجود تحيز في التقارير4).
تم الإبلاغ عن فعالية البيرامبانيل والروفيناميد في الصرع الرمعي العضلي غير الميتوكوندري، ومن المتوقع تطبيقهما في متلازمة MERRF5).
تشمل العلاجات البديلة الأخرى حمية أتكينز، الجلوكوكورتيكويدات، الكانابيديول (CBD)، N-أسيتيل سيستئين، التحفيز العميق للدماغ، والتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (تقليل تواتر النوبات بنسبة 30-40%)5).
أبلغ كاوازوي وآخرون (2022) عن امرأة يابانية تبلغ من العمر 68 عامًا تحمل طفرة متجانسة m.5820C>A في جين MT-TC2). تقع هذه الطفرة في قاعدة ذراع مستقبل الحمض الأميني لـ tRNA السيستين، وتنبأت التحليلات الحاسوبية بإمراضيتها. في هذه الحالة، لوحظت شوائب نووية موجبة لـ p62 في خزعة الجلد، مما أشار إلى وجود صلة جديدة بين الأمراض الميتوكوندرية والشوائب النووية2).
هو علاج يتم فيه لف أقطاب كهربائية حول العصب المبهم في الرقبة اليسرى، وإرسال نبضات كهربائية دورية من جهاز تحفيز مزروع تحت جلد الصدر. يعمل عبر جذع الدماغ لإظهار تأثير مضاد للتشنجات. توجد تقارير حالة تشير إلى فعاليته في حالة الصرع المستعصي الشديد المرتبط بمتلازمة MERRF4)، لكن الأدلة محدودة.
