A síndrome MERRF (Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Rasgadas) é uma doença mitocondrial multissistêmica rara causada por mutações no DNA mitocondrial. No CID-10, é classificada como E88.4 (Distúrbios do metabolismo mitocondrial).
Cerca de 80% dos casos de MERRF são causados pela mutação pontual m.8344A>G no gene MT-TK5). Essa mutação causa disfunção do tRNA de lisina, prejudicando a montagem das proteínas necessárias para a fosforilação oxidativa1). Outras mutações causadoras incluem m.8356T>C, m.8363G>A e m.3243A>G5). Uma nova mutação no gene MT-TC (m.5820C>A) também foi relatada2).
Nos casos hereditários, a herança é quase sempre materna. As doenças representativas da encefalomiopatia mitocondrial incluem oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO), MELAS e MERRF, sendo MELAS a mais comum.
A prevalência da MERRF é estimada em menos de 1 em 100.000 pessoas. A idade média de início é de 45 anos 5), mas há casos que se manifestam no início da infância com crises epilépticas. Relata-se que 92,3% dos portadores da mutação m.8344A>G desenvolvem epilepsia 4).
As manifestações clínicas variam amplamente de acordo com o grau de heteroplasmia (proporção de mtDNA mutante e selvagem na mesma célula)1)3). Quando a quantidade de mutação é baixa, pode haver uma forma leve sem sintomas do sistema nervoso central. Uma família que não apresentou sintomas clínicos do sistema nervoso central por quatro gerações foi relatada3).
O DNA mitocondrial é herdado apenas da mãe, portanto segue um padrão de herança materna. A proporção de mtDNA mutante (heteroplasmia) varia entre indivíduos e tecidos, influenciando a gravidade dos sintomas clínicos. Para mais detalhes, consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” (#3-causas-e-fatores-de-risco).
Os quatro sinais clássicos da MERRF são mioclonia, epilepsia generalizada, ataxia e fibras vermelhas rasgadas na biópsia muscular. Na área da neuroftalmologia, os seguintes sintomas são as principais queixas.
Os cinco principais achados neuroftalmológicos associados à MERRF são: atrofia/neuropatia óptica, oftalmoplegia, ptose, retinopatia pigmentar e nistagmo.
Atrofia Óptica
Frequência: 39% dos pacientes com MERRF (Hirano et al. 13/36 casos) e 10% dos portadores da mutação m.8344A>G em geral (Altmann et al. 34 casos) 1)
Achados: Palidez bilateral e simétrica do disco óptico 1). Há relatos de atrofia óptica em 6 de 7 casos (85,7%) de crianças e adultos jovens geneticamente confirmados.
Ponto de Atenção: O afinamento da RNFL e da GCC macular foi detectado em todos os três pacientes assintomáticos visuais.
Paralisia dos músculos oculares e ptose
Paralisia dos músculos oculares: 2 de 34 casos (5,9%). A restrição dos movimentos oculares extrínsecos variou nos relatos: 2/2 casos (Zhu et al.), 3 de 7 casos (42,9%, Grönlund et al.).
Ptose: 10 de 34 casos (29,4%, Mancuso et al.). 1 de 7 casos (Grönlund et al.).
Retinopatia e nistagmo
Retinopatia pigmentar: 4 de 24 casos (16,7%, Mancuso et al.). 1 de 7 casos de distrofia retiniana (Grönlund et al.).
Nistagmo: 1 de 7 casos (Grönlund et al.).
Mesmo em pacientes assintomáticos visualmente, a OCT pode detectar afinamento da camada de fibras nervosas da retina e do complexo de células ganglionares maculares. Isso reflete perda potencial de células retinianas, e o acompanhamento oftalmológico regular é recomendado.
A causa da MERRF é uma mutação no DNA mitocondrial (mtDNA).
Para o diagnóstico de MERRF, são utilizadas as quatro características clínicas a seguir (tétrade clássica).
O teste genético molecular é essencial para o diagnóstico definitivo. A mutação m.8344A>G é identificada em mais de 80% dos pacientes 5).
A coloração de Gomori tricrômico modificada revela fibras vermelhas rasgadas. Observa-se coloração forte de SDH e fibras com deficiência de COX. Na coloração dupla COX-SDH, fibras com deficiência de COX são encontradas em cerca de 5% 2). A microscopia eletrônica mostra proliferação e alongamento anormais das mitocôndrias sob o sarcolema 2).
Aumento leve de lactato 19 mg/dL (normal 4,2–17,0) e piruvato 1,2 mg/dL (normal 0,3–0,9) 2).
Atividade do complexo IV no músculo esquelético reduzida para 55–69% do controle 2).
MERRF é um tipo de epilepsia mioclônica progressiva (PME), sendo importante a diferenciação das seguintes condições.
| Doença | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Epilepsia mioclônica juvenil (JME) | Sem declínio cognitivo ou ataxia progressiva, prognóstico favorável |
| Doença de Lafora | Corpos de Lafora positivos na biópsia de pele |
| Doença de Unverricht-Lundborg | Mutação no gene CSTB, progressão lenta |
| Lipofuscinose ceróide neuronal | Degeneração retiniana proeminente, deficiência enzimática |
No início, é frequentemente diagnosticada erroneamente como JME, e sintomas sistêmicos como ataxia e declínio cognitivo são úteis na diferenciação da PME1).
Atualmente, não existe tratamento curativo para a MERRF. O tratamento é centrado na terapia sintomática, com uma abordagem multidisciplinar que combina o controle da epilepsia e cuidados de suporte abrangentes.
O levetiracetam é considerado o mais eficaz para a epilepsia mioclônica 5).
| ASM | Efeito sobre mioclonia | Observações |
|---|---|---|
| Levetiracetam | Eficaz | Primeira escolha |
| Clonazepam | Eficaz | Efeito sedativo |
| Zonisamida | Possivelmente eficaz | — |
| Piracetam | Possivelmente eficaz | — |
| Ácido valproico | — | Contraindicado em princípio (toxicidade mitocondrial) |
| Fenitoína | Piora da mioclonia | Evitar uso |
| Carbamazepina | Piora da mioclonia | Evitar uso |
Os seguintes suplementos são recomendados empiricamente para auxiliar a função mitocondrial, mas não há evidências fortes 1).
Recomenda-se fisioterapia e exercícios aeróbicos para manter a capacidade motora. Terapia ocupacional e fonoaudiologia também são úteis4).
É necessário acompanhamento regular com neurologista, oftalmologista, cardiologista e endocrinologista 1). Recomenda-se avaliação clínica, exames de sangue, EEG e monitoramento dos níveis séricos de medicamentos antiepilépticos a cada 3 meses 5).
O ácido valproico demonstrou experimentalmente reduzir a atividade dos complexos I e IV da cadeia respiratória mitocondrial, podendo agravar doenças mitocondriais como a MERRF 5). No tratamento da epilepsia, priorizam-se fármacos com baixa toxicidade mitocondrial, como levetiracetam e clonazepam.
A patogênese da MERRF decorre da disfunção mitocondrial causada por mutações no DNA mitocondrial.
A mutação m.8344A>G no gene MT-TK altera a estrutura do tRNA de lisina, prejudicando a síntese proteica mitocondrial (montagem do complexo de fosforilação oxidativa)1). Como resultado, a produção de ATP diminui, e órgãos com alta demanda energética (cérebro, músculo esquelético, miocárdio) são afetados preferencialmente3).
As mutações do DNA mitocondrial existem em estado de heteroplasmia, e quando a proporção de mtDNA mutante excede o limiar específico do tecido, o fenótipo bioquímico aparece3).
Como resposta compensatória à deficiência de COX (distúrbio do complexo IV da cadeia respiratória), mitocôndrias anormais proliferam sob o sarcolema, formando fibras vermelhas rasgadas (RRF) 2). À microscopia eletrônica, observa-se proliferação acentuada de mitocôndrias anormalmente alongadas e inclusões paracristalinas 2).
As células ganglionares da retina têm alta demanda energética e são vulneráveis à disfunção mitocondrial 1). Mesmo em pacientes assintomáticos visualmente, detecta-se afinamento da RNFL e GCC, indicando perda neuronal potencial progressiva.
A disfunção mitocondrial leva ao aumento do estresse oxidativo, anormalidades do sistema imunológico e alterações na dinâmica mitocondrial, contribuindo também para a patogênese das crises epilépticas 4).
Baysal et al. (2025) relataram a aplicação de um dispositivo de estimulação do nervo vago (VNS) com protocolo de titulação rápida (aumento para 2 mA em 6 dias) em uma mulher de 38 anos com mutação m.8344A>G apresentando estado epiléptico super-refratário (SRSE)4). Sete dias após a implantação do VNS, houve melhora da mioclonia e, após 21 dias, as crises tônico-clônicas generalizadas desapareceram. Durante dois anos de acompanhamento, não houve recorrência de crises tônico-clônicas generalizadas ou estado epiléptico, e a mioclonia também diminuiu. O mecanismo de ação do VNS é presumido envolver a ativação da via núcleo do trato solitário → locus cerúleo (liberação de norepinefrina) e núcleos da rafe (liberação de serotonina) por meio da estimulação do nervo vago esquerdo, além da regulação positiva da densidade de receptores GABA-A4).
A taxa de cessação de SE com VNS foi relatada em uma revisão sistemática como 74% (28 de 38 casos), mas a possibilidade de viés de relato foi observada4).
Perampanel e rufinamida foram relatados como eficazes na epilepsia mioclônica não mitocondrial, e espera-se sua aplicação na MERRF5).
Outras terapias alternativas incluem dieta de Atkins, glicocorticoides, canabidiol (CBD), N-acetilcisteína, estimulação cerebral profunda e estimulação magnética transcraniana (redução de 30-40% na frequência de crises)5).
Kawazoe et al. (2022) relataram uma mulher japonesa de 68 anos com mutação homoplásmica m.5820C>A no gene MT-TC2). Essa mutação está localizada na base do braço receptor de aminoácido do tRNA de cisteína, e análises in silico previram patogenicidade. Neste caso, inclusões nucleares positivas para p62 foram encontradas na biópsia de pele, sugerindo uma nova associação entre doenças mitocondriais e inclusões nucleares2).
É um tratamento no qual eletrodos são enrolados ao redor do nervo vago no pescoço esquerdo e um dispositivo estimulador implantado sob a pele do tórax envia estímulos elétricos periódicos. Atua através do tronco cerebral para exercer efeito anticonvulsivante. Há relatos de caso de eficácia em estado epiléptico refratário super-refratário na MERRF4), mas as evidências são limitadas.
