Síndrome de Perda Auditiva, Distonia e Neuropatia Óptica

Pontos-chave em resumo

1. Síndrome de Perda Auditiva, Distonia e Neuropatia Óptica

A síndrome surdez-distonia-neuropatia óptica (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) é uma doença neurodegenerativa rara causada por mutações no gene TIMM8A. Segue um padrão de herança recessiva ligada ao X. Começa com perda auditiva neurossensorial na primeira infância, seguida por distúrbios motores (distonia e ataxia) na adolescência, declínio visual na idade adulta jovem e demência na meia-idade.

Esta doença era anteriormente chamada de Síndrome de Mohr-Tranebjaerg (MTS). A atrofia óptico-acústica (síndrome de Jensen) e a síndrome surdez-distonia também são a mesma doença. O termo “neuronopatia” é usado em vez de “neuropatia” para refletir a perda de corpos celulares neuronais no sistema nervoso central, e não nos nervos periféricos.

Epidemiologia

Foi relatado pela primeira vez em 1960 em uma única família norueguesa. A prevalência exata é desconhecida. Até 2012, 91 pacientes de 37 famílias foram confirmados. Não se limita a populações nórdicas, tendo sido relatado em grupos ao redor do mundo, incluindo japoneses, chineses, filipinos, espanhóis e afro-americanos. Devido à herança recessiva ligada ao X, afeta principalmente homens. Mulheres portadoras geralmente são leves ou assintomáticas.

Q Qual é o padrão de herança da DDON?

Por seguir um padrão de herança recessiva ligada ao X, afeta principalmente homens. As mulheres podem ser portadoras, mas os sintomas clínicos geralmente são leves ou ausentes. Consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” para detalhes.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas Subjetivos

Os sintomas da DDON aparecem gradualmente.

Primeira infância

Perda auditiva neurossensorial: Geralmente surge por volta dos 18 meses. Pode ser congênita. Progride para grave nos primeiros 10 anos.

Deficiência intelectual e sintomas psiquiátricos: Podem aparecer de forma flutuante.

Adolescência

Distonia: Movimentos repetitivos ou posturas anormais devido a contrações musculares involuntárias. Pode ser focal, como torcicolo, cãibra do escrivão, blefaroespasmo.

Ataxia: Distúrbio da coordenação muscular voluntária. Ocorre mais na metade superior do corpo e membros superiores.

Idade adulta

Diminuição da acuidade visual: Frequentemente começa com fotofobia por volta dos 15 anos. A acuidade visual corrigida pode cair para 0,2 ou menos por volta dos 35 anos.

Demência: Surge por volta dos 40 anos.

Distúrbio da marcha: A mobilidade é limitada pela progressão do distúrbio motor.

Os sintomas visuais iniciais incluem fotofobia, visão turva e alteração na visão de cores. A diminuição da acuidade visual sempre aparece após a perda auditiva neurossensorial. Em algumas famílias, a deficiência visual pode não aparecer até os 30 anos, e há relatos de homens de 33 e 35 anos sem deficiência visual, indicando grande variabilidade fenotípica. O blefaroespasmo é uma forma de distonia focal que ocorre tanto em homens quanto em mulheres.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico durante o exame)

Exame de fundo de olho: Normal na infância. Com a progressão da doença, surge palidez do disco óptico. Inicialmente, observa-se palidez temporal, que depois progride para todo o disco. A retina mantém aparência normal ao longo da doença.
Campo visual: Em casos avançados, apresenta estreitamento concêntrico do campo visual. Foi relatada restrição a 30 graus em ambos os olhos aos 32 anos e a 5 graus aos 49 anos.
Visão de cores: Anormalidades detectadas no teste de Ishihara a partir do final dos 20 aos 30 anos. Alguns casos evoluíram para acromatopsia completa aos 32 anos.
Potencial evocado visual (VEP): O prolongamento da latência da onda P100 é o marcador mais precoce. Valores anormais podem ser detectados mesmo quando os sintomas subjetivos e o exame de fundo de olho são normais. Com a progressão, a resposta desaparece.
Eletrorretinografia (ERG): Normal na maioria dos casos, sugerindo etiologia central para a redução da acuidade visual.
Achados neurológicos: Podem ser observados hiper-reflexia tendinosa, sinal de Babinski positivo e clônus do pé.
RM: Atrofia cortical nos lobos occipital e parietal, progredindo para atrofia cortical generalizada por volta dos 40 anos.
PET: Hipometabolismo nos lobos occipital, parietal e gânglios da base.

Na histopatologia post-mortem, registra-se atrofia acentuada da camada de células ganglionares da retina, vacuolização e redução das fibras do nervo óptico, status spongiosus e perda neuronal no córtex estriado ao longo do sulco calcarino. Na cóclea, as células ciliadas e o órgão de Corti são preservados, mas os neurônios cocleares desaparecem quase completamente (neuropatia auditiva verdadeira).

Q O exame de VEP é útil para a detecção precoce da DDON?

O prolongamento da latência de P100 no potencial evocado visual (VEP) pode ser detectado mesmo antes do aparecimento de sintomas subjetivos ou anormalidades no exame de fundo de olho. Em um caso, anormalidades no VEP foram registradas aos 10 anos, mas o exame de fundo de olho era normal aos 21 anos. Na suspeita de DDON, o VEP é um exame útil para detectar precocemente a disfunção da via visual.

3. Causas e Fatores de Risco

O gene causador da DDON é o TIMM8A, localizado em Xq22.1. Existem três mecanismos de ocorrência.

Herança recessiva ligada ao X: Herda a mutação patogênica da mãe.
Mutação nova (de novo): Ocorre sem histórico familiar.
Deleção de genes adjacentes: Devido a uma deleção extensa que inclui o TIMM8A.

Cerca de 20 mutações patogênicas no gene TIMM8A foram relatadas. Nenhuma correlação entre genótipo e gravidade clínica foi estabelecida.

O gene TIMM8A é adjacente ao gene da tirosina quinase tipo Bruton (BTK). Em deleções de genes adjacentes que incluem ambos os genes, a DDON é acompanhada por agamaglobulinemia ligada ao X (XLA).

Q O que acontece na deleção de genes vizinhos ao TIMM8A?

Como o gene TIMM8A é adjacente ao gene BTK, uma grande deleção que inclui ambos resulta em DDON combinada com agamaglobulinemia ligada ao X (XLA). A XLA é uma síndrome de imunodeficiência que aumenta o risco de infecções.

4. Diagnóstico e métodos de exame

O diagnóstico definitivo da DDON baseia-se na identificação de uma mutação patogênica no gene TIMM8A.

Teste genético: Avaliar genes relacionados à neuropatia auditiva usando um painel multigênico. O sequenciamento completo do exoma (WES) também é útil¹⁾.
Microarranjo cromossômico: Usado para detectar e determinar a extensão de deleções quando há suspeita de XLA.
VEP: O prolongamento da latência de P100 é um marcador precoce.
Eletrorretinograma: Avaliar a presença de lesões retinianas. Se normal, apoia uma causa central.
RM: Usada para avaliar atrofia cortical. Depósitos de ferro nos gânglios da base foram relatados¹⁾.
PET: Avaliar a redução do metabolismo no lobo occipital e nos gânglios da base.

Diagnóstico diferencial

Abaixo estão as principais doenças que devem ser diferenciadas da DDON.

Nome da doença	Principais diferenças
Síndrome de Wolfram	Acompanhada de diabetes tipo 1 e diabetes insípido
Síndrome de Usher	Acompanhada de retinite pigmentosa
ADOA (Atrofia Óptica Dominante Autossômica)	Mutação OPA1. Sem diferença entre sexos
MELAS	Acompanhada de crises semelhantes a AVC

A atrofia óptica dominante autossômica (ADOA) é uma doença mitocondrial causada por mutação no gene OPA1, detectada em idade escolar como deficiência visual bilateral. Não há diferença entre sexos, e apresenta deficiência adquirida de visão de cores tipo 3. A OCT mostra afinamento do feixe papilomacular. O diagnóstico diferencial com DDON é feito pelo padrão de herança, presença ou ausência de perda auditiva e presença ou ausência de distonia.

5. Tratamento Padrão

Não existe tratamento específico para DDON. O manejo é baseado em terapia sintomática e colaboração multidisciplinar.

Manejo visual: Recomenda-se exames oftalmológicos regulares (acuidade visual, visão de cores, campo visual, VEP, fundo de olho). Correção refrativa para melhor acuidade visual corrigida.
Cuidados com baixa visão: Recomenda-se o uso de auxílios visuais e intervenção precoce. Nas neuropatias ópticas hereditárias em geral, na ausência de tratamento eficaz, os cuidados com baixa visão e o aconselhamento ao paciente são a base.
Manejo auditivo: Considerar o uso de aparelhos auditivos ou implante coclear.
Manejo de distúrbios motores: Manter as habilidades motoras grossas por meio de fisioterapia.
Distúrbios de deglutição: Realizar avaliação da função de deglutição e treinamento por meio de terapia da fala¹⁾.
Aconselhamento genético: Oferecer opções de triagem de portadores e diagnóstico pré-natal.
Apoio social: Fortalecer o apoio social e a conexão com serviços para pacientes e famílias, visando uma adaptação positiva desde a infância.

Q Existe tratamento curativo para DDON?

Atualmente, não existe terapia específica para interromper a progressão da doença. O manejo é centrado no tratamento sintomático dos distúrbios visuais, auditivos e motores. No entanto, por ser uma doença monogênica, há esperança de terapia-alvo no futuro. Consulte a seção “Pesquisas mais recentes” para obter detalhes.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

O gene TIMM8A codifica uma proteína de mesmo nome localizada no espaço intermembranar mitocondrial. A proteína TIMM8A forma um complexo com outras pequenas proteínas TIMM e atua como chaperona transportando proteínas codificadas pelo genoma nuclear através do espaço intermembranar para a membrana interna mitocondrial.

A perda de função do TIMM8A causa degeneração neuronal pelos seguintes mecanismos:

Comprometimento da montagem do complexo DDP1/TIMM8a-TIMM13: O nível de Tim23 na membrana interna mitocondrial diminui, prejudicando o transporte de proteínas¹⁾.
Anormalidade morfológica mitocondrial: Em linhagens celulares DDON, observam-se mitocôndrias anormais alongadas e finas, refletindo desregulação da fusão e fissão.
Estresse oxidativo: A inibição do complexo IV da cadeia de transporte de elétrons produz espécies reativas de oxigênio (ROS). Fatores pró-apoptóticos como liberação de citocromo C são induzidos.
Distúrbio do metabolismo do ferro: Em alguns casos, observa-se deposição de ferro nos gânglios da base, sugerindo ruptura da regulação do metabolismo do ferro devido à disfunção mitocondrial e envolvimento da ferroptose (morte celular por peroxidação lipídica dependente de ferro) ¹⁾.

O produto do gene TIMM8A tem expressão aumentada em neurônios gigantes do sistema nervoso central, tronco encefálico, cerebelo e gânglios da base. Portanto, essas áreas são seletivamente afetadas.

Em relação à via visual, além da perda de células ganglionares da retina e degeneração das fibras do nervo óptico, ocorre perda neuronal no córtex estriado ao redor do sulco calcarino. O padrão de hipometabolismo occipital precedente, seguido por atrofia cortical difusa, não pode ser explicado apenas por lesão periférica; a degeneração extensa do sistema nervoso central é característica da DDON.

Na atrofia óptica dominante autossômica (ADOA), mutações na proteína OPA1 produzem mitocôndrias curtas e esféricas, opostas à forma alongada e fina da DDON. No entanto, ambas as doenças são caracterizadas por perda auditiva neurossensorial e atrofia óptica, com desregulação da fusão-fissão mitocondrial como base patológica comum.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Como a DDON é causada por uma anormalidade em um único gene, espera-se o desenvolvimento de terapias-alvo.

Terapia de readthrough específica para mutação: Uma abordagem que faz com que o códon de parada prematuro seja “lido além” para produzir a proteína TIMM8A completa foi proposta. Baseia-se em um mecanismo semelhante ao de medicamentos usados na fibrose cística.

Terapia de quelação de ferro:

Ventura et al. (2025) relataram um homem de 16 anos com uma nova mutação no TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) apresentando distonia e depósito de ferro nos gânglios da base sem perda auditiva ¹⁾. Os autores sugeriram que a anormalidade do metabolismo do ferro devido à disfunção mitocondrial pode promover neurodegeneração via ferroptose, e propuseram que agentes quelantes de ferro como deferoxamina podem ser candidatos terapêuticos. A administração experimental de ácido pantotênico e pantetina também foi iniciada no paciente, mas o efeito está em avaliação.

Terapia genética: Abordagens como expressão gênica alotópica, edição gênica e terapia com células-tronco estão sendo pesquisadas para neuropatias ópticas hereditárias em geral. Ainda não há relatos clínicos de terapia genética específica para DDON, mas teoricamente é um alvo promissor por ser uma doença monogênica.

8. Referências

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.