बचपन
संवेदी श्रवण हानि: औसतन 18 महीने की उम्र में शुरू होती है। जन्मजात भी हो सकती है। पहले 10 वर्षों के भीतर गंभीर रूप में बढ़ जाती है।
बौद्धिक अक्षमता/मानसिक लक्षण: कभी-कभी परिवर्तनशील रूप से देखे जा सकते हैं।
बहरापन-डिस्टोनिया-ऑप्टिक न्यूरोपैथी सिंड्रोम
एक नजर में महत्वपूर्ण बिंदु
Section titled “एक नजर में महत्वपूर्ण बिंदु”1. बहरापन-डिस्टोनिया-ऑप्टिक न्यूरोपैथी सिंड्रोम क्या है
Section titled “1. बहरापन-डिस्टोनिया-ऑप्टिक न्यूरोपैथी सिंड्रोम क्या है”बहरापन-डिस्टोनिया-ऑप्टिक न्यूरोपैथी सिंड्रोम (डेफनेस-डिस्टोनिया-ऑप्टिक न्यूरोनोपैथी: DDON) TIMM8A जीन में उत्परिवर्तन के कारण होने वाला एक दुर्लभ तंत्रिका अपक्षयी रोग है। यह X-लिंक्ड अप्रभावी वंशानुक्रम पैटर्न का अनुसरण करता है। यह प्रारंभिक बचपन में संवेदी श्रवण हानि से शुरू होता है, उसके बाद किशोरावस्था में गति विकार (डिस्टोनिया-गतिभंग), युवा वयस्कता में दृश्य हानि, और मध्य आयु में मनोभ्रंश क्रमिक रूप से विकसित होता है।
इस बीमारी को पहले मोहर-ट्रानेबजॉर्ग सिंड्रोम (Mohr-Tranebjaerg Syndrome: MTS) कहा जाता था। दृश्य-श्रवण तंत्रिका शोष (जेन्सन सिंड्रोम) और बहरापन-डिस्टोनिया सिंड्रोम भी यही बीमारी है। रोग के नाम में ‘न्यूरोपैथी’ के बजाय ‘न्यूरोनोपैथी’ का उपयोग इसलिए किया जाता है क्योंकि यह परिधीय तंत्रिका के बजाय केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के तंत्रिका कोशिका पिंडों के नुकसान को दर्शाता है।
महामारी विज्ञान
Section titled “महामारी विज्ञान”1960 में नॉर्वे के एक ही परिवार में पहली बार रिपोर्ट किया गया था। सटीक प्रसार अज्ञात है। 2012 तक के आंकड़ों में 37 परिवारों के 91 रोगियों की पुष्टि हुई है। यह केवल नॉर्डिक मूल तक सीमित नहीं है, बल्कि जापानी, चीनी, फिलिपिनो, स्पेनिश, अफ्रीकी-अमेरिकी आदि दुनिया भर के समूहों में रिपोर्ट किया गया है। X-लिंक्ड रिसेसिव वंशानुक्रम के कारण मुख्य रूप से पुरुष प्रभावित होते हैं। महिला वाहक आमतौर पर हल्के लक्षण वाली या लक्षणहीन होती हैं।
Q
DDON किस प्रकार का वंशानुक्रम पैटर्न अपनाता है?
A
X-लिंक्ड रिसेसिव वंशानुक्रम पैटर्न के कारण, यह मुख्य रूप से पुरुषों को प्रभावित करता है। महिलाएं वाहक हो सकती हैं, लेकिन नैदानिक लक्षण आमतौर पर हल्के या अनुपस्थित होते हैं। विवरण के लिए “कारण और जोखिम कारक” अनुभाग देखें।
2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष
Section titled “2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष”व्यक्तिपरक लक्षण
Section titled “व्यक्तिपरक लक्षण”DDON के लक्षण चरणबद्ध रूप से प्रकट होते हैं।
किशोरावस्था
डिस्टोनिया: अनैच्छिक मांसपेशी संकुचन के कारण बार-बार होने वाली हरकतें या असामान्य मुद्रा। टॉर्टिकोलिस, लेखक की ऐंठन, पलकों की ऐंठन जैसे स्थानीय प्रकार भी होते हैं।
गतिभंग: स्वैच्छिक मांसपेशियों के समन्वय में विकार। यह ऊपरी शरीर और बाहों में अधिक होता है।
वयस्कता
दृष्टि में कमी: अक्सर 15 वर्ष की आयु के आसपास प्रकाश के प्रति संवेदनशीलता से शुरू होती है। 30 के दशक के मध्य तक सही दृष्टि 0.2 या उससे कम हो सकती है।
डिमेंशिया: लगभग 40 वर्ष की आयु में शुरू होता है।
चलने में कठिनाई: मोटर विकारों के बढ़ने से गतिशीलता सीमित हो जाती है।
प्रारंभिक दृश्य लक्षणों में फोटोफोबिया, धुंधली दृष्टि और रंग दृष्टि असामान्यताएं शामिल हैं। दृश्य तीक्ष्णता में कमी हमेशा सेंसरिनुरल श्रवण हानि के बाद होती है। कुछ परिवारों में, 30 वर्ष की आयु तक दृश्य हानि नहीं होती है, और 33 और 35 वर्ष के पुरुषों में दृश्य हानि न होने की रिपोर्टें हैं, जो फेनोटाइपिक परिवर्तनशीलता को दर्शाती हैं। पलकों का फड़कना स्थानीय डिस्टोनिया के एक रूप के रूप में पुरुषों और महिलाओं दोनों में देखा जाता है।
नैदानिक निष्कर्ष (डॉक्टर द्वारा जांच में पाए गए निष्कर्ष)
Section titled “नैदानिक निष्कर्ष (डॉक्टर द्वारा जांच में पाए गए निष्कर्ष)”- फंडस परीक्षण: बचपन में सामान्य होता है। रोग बढ़ने पर ऑप्टिक डिस्क का पीलापन दिखाई देता है। शुरुआत में टेम्पोरल पीलापन देखा जाता है, फिर पूरे डिस्क में फैल जाता है। रेटिना पूरे रोग के दौरान सामान्य दिखता है।
- दृश्य क्षेत्र: उन्नत मामलों में संकेंद्रित दृश्य क्षेत्र संकुचन होता है। 32 वर्ष की आयु में दोनों आँखों में 30 डिग्री और 49 वर्ष में 5 डिग्री तक सीमित होने की सूचना है।
- रंग दृष्टि: 20 के दशक के अंत से 30 के दशक तक इशिहारा परीक्षण में असामान्यता पाई जाती है। 32 वर्ष की आयु में पूर्ण वर्णांधता के मामले भी हैं।
- दृश्य उत्पन्न विभव (VEP): P100 विलंबता का बढ़ना सबसे प्रारंभिक मार्कर है। व्यक्तिपरक लक्षण या फंडस निष्कर्ष सामान्य होने पर भी असामान्य मान का पता लगाया जा सकता है। बढ़ने पर प्रतिक्रिया समाप्त हो जाती है।
- इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी (ERG): अधिकांश मामलों में सामान्य होती है, जो दृष्टि हानि के केंद्रीय कारण का संकेत देती है।
- न्यूरोलॉजिकल निष्कर्ष: टेंडन रिफ्लेक्स में वृद्धि, बाबिंस्की रिफ्लेक्स सकारात्मक, और पैर क्लोनस देखा जा सकता है।
- MRI: ओसीसीपिटल और पैराइटल लोब में कॉर्टिकल शोष दिखाई देता है, जो लगभग 40 वर्ष की आयु में सामान्यीकृत कॉर्टिकल शोष में बढ़ जाता है।
- PET: ओसीसीपिटल लोब, पैराइटल लोब और बेसल गैंग्लिया में हाइपोमेटाबोलिज्म पाया जाता है।
मृत्यु के बाद ऊतक विकृति विज्ञान में, रेटिनल गैंग्लियन कोशिका परत का महत्वपूर्ण शोष, ऑप्टिक तंत्रिका तंतुओं का रिक्तिकाकरण और कमी, और कैल्केरिन खांच के साथ स्ट्रिएट कॉर्टेक्स में स्पंजी अवस्था और न्यूरॉन हानि दर्ज की गई है। कॉक्लिया में, बाल कोशिकाएं और कॉर्टी का अंग संरक्षित रहते हैं, लेकिन कॉक्लियर तंत्रिका कोशिकाएं लगभग पूरी तरह से गायब हो जाती हैं (सच्ची श्रवण न्यूरोपैथी)।
Q
क्या VEP परीक्षण DDON के शीघ्र पता लगाने में सहायक है?
A
दृश्य उत्पन्न विभव (VEP) में P100 विलंबता का बढ़ना, व्यक्तिपरक लक्षण या फंडस असामान्यताओं के बिना भी पता लगाया जा सकता है। एक मामले में, 10 वर्ष की आयु में VEP असामान्यता दर्ज की गई, लेकिन 21 वर्ष की आयु में फंडस परीक्षण सामान्य था। DDON के संदेह में, VEP प्रारंभिक दृश्य मार्ग क्षति का पता लगाने के लिए एक उपयोगी परीक्षण है।
3. कारण और जोखिम कारक
Section titled “3. कारण और जोखिम कारक”DDON का कारण जीन TIMM8A है, जो Xq22.1 पर स्थित है। रोग उत्पत्ति के तीन तंत्र हैं।
- X-लिंक्ड रिसेसिव वंशानुक्रम : माता से रोगजनक उत्परिवर्तन प्राप्त होता है।
- नवीन उत्परिवर्तन (de novo) : पारिवारिक इतिहास के बिना रोग उत्पन्न होता है।
- आसन्न जीन विलोपन : TIMM8A सहित व्यापक विलोपन के कारण।
TIMM8A जीन के लगभग 20 रोगजनक उत्परिवर्तनों की सूचना दी गई है। जीनोटाइप और नैदानिक गंभीरता के बीच कोई संबंध स्थापित नहीं हुआ है।
TIMM8A जीन ब्रूटन टायरोसिन किनेज (BTK) जीन के निकट स्थित है। दोनों जीनों को शामिल करने वाले आसन्न जीन विलोपन में, DDON के साथ X-लिंक्ड एगामाग्लोबुलिनमिया (XLA) भी जुड़ा होता है।
Q
TIMM8A जीन के आसन्न जीन विलोपन में क्या होता है?
A
TIMM8A जीन BTK जीन के निकट स्थित है, इसलिए दोनों को शामिल करने वाले बड़े विलोपन से DDON में X-लिंक्ड एगामाग्लोबुलिनमिया (XLA) जुड़ जाता है। XLA एक प्रतिरक्षा कमी सिंड्रोम है, जिससे संक्रमण का खतरा बढ़ जाता है।
4. निदान और जांच के तरीके
Section titled “4. निदान और जांच के तरीके”DDON का निश्चित निदान TIMM8A जीन में रोगजनक उत्परिवर्तन की पहचान पर आधारित है।
- आनुवंशिक परीक्षण: मल्टी-जीन पैनल परीक्षण से श्रवण न्यूरोपैथी से संबंधित जीनों का मूल्यांकन किया जाता है। संपूर्ण एक्सोम विश्लेषण (WES) भी उपयोगी है1)।
- गुणसूत्र माइक्रोएरे: XLA के सह-अस्तित्व का संदेह होने पर विलोपन का पता लगाने और सीमा निर्धारित करने के लिए उपयोग किया जाता है।
- VEP: P100 विलंबता में वृद्धि प्रारंभिक मार्कर हो सकती है।
- इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी: रेटिना की विकृति की उपस्थिति का मूल्यांकन करती है। सामान्य होने पर केंद्रीय कारण का समर्थन करती है।
- MRI: कॉर्टिकल शोष के मूल्यांकन के लिए उपयोग किया जाता है। बेसल गैंग्लिया में लौह जमाव का पता लगाने की भी रिपोर्टें हैं1)।
- PET: ओसीसीपिटल लोब और बेसल गैंग्लिया में चयापचय में कमी का मूल्यांकन करता है।
विभेदक निदान
Section titled “विभेदक निदान”DDON से विभेदित किए जाने वाले प्रमुख रोग नीचे दिए गए हैं।
| रोग का नाम | मुख्य अंतर |
|---|---|
| वोल्फ्राम सिंड्रोम | टाइप 1 मधुमेह और डायबिटीज इन्सिपिडस के साथ |
| अशर सिंड्रोम | रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा के साथ |
| ADOA (ऑटोसोमल डॉमिनेंट ऑप्टिक एट्रोफी) | OPA1 उत्परिवर्तन। लिंग भेद नहीं |
| MELAS | स्ट्रोक जैसे एपिसोड के साथ |
ऑटोसोमल डोमिनेंट ऑप्टिक एट्रोफी (ADOA) OPA1 जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाला एक माइटोकॉन्ड्रियल रोग है, जो स्कूली उम्र में द्विपक्षीय दृश्य हानि के रूप में पाया जाता है। इसमें कोई लिंग भेद नहीं है और यह अधिग्रहित तीसरे रंग की असामान्यता प्रस्तुत करता है। OCT में पैपिलोमैक्यूलर बंडल का पतलापन देखा जाता है। DDON से इसका अंतर वंशानुक्रम पैटर्न, बहरेपन की उपस्थिति और डिस्टोनिया की उपस्थिति के आधार पर किया जाता है।
5. मानक उपचार विधियाँ
Section titled “5. मानक उपचार विधियाँ”DDON के लिए कोई विशिष्ट उपचार मौजूद नहीं है। प्रबंधन रोगसूचक उपचार और बहु-विषयक सहयोग पर केंद्रित है।
- दृष्टि प्रबंधन: नियमित नेत्र जांच (दृश्य तीक्ष्णता, रंग दृष्टि, दृश्य क्षेत्र, VEP, फंडस) की सिफारिश की जाती है। सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता के लिए अपवर्तक सुधार किया जाता है।
- कम दृष्टि देखभाल: दृश्य सहायक उपकरणों का उपयोग और प्रारंभिक हस्तक्षेप की सिफारिश की जाती है। वंशानुगत ऑप्टिक न्यूरोपैथी में, प्रभावी उपचार के अभाव में, कम दृष्टि देखभाल और रोगी परामर्श मुख्य आधार हैं।
- श्रवण प्रबंधन: श्रवण यंत्र या कर्णावत प्रत्यारोपण की उपयुक्तता पर विचार किया जाता है।
- गति विकार प्रबंधन: फिजियोथेरेपी द्वारा स्थूल मोटर कौशल बनाए रखने का प्रयास किया जाता है।
- निगलने में कठिनाई: वाक् चिकित्सा द्वारा निगलने की क्षमता का मूल्यांकन और प्रशिक्षण किया जाता है1)।
- आनुवंशिक परामर्श: वाहक जांच और जन्मपूर्व निदान के विकल्प प्रदान किए जाते हैं।
- सामाजिक सहायता: मजबूत सामाजिक समर्थन और रोगी/परिवार सेवाओं के साथ समन्वय करके कम उम्र से सकारात्मक अनुकूलन का लक्ष्य रखा जाता है।
Q
क्या DDON का कोई मूल उपचार उपलब्ध है?
A
वर्तमान में रोग की प्रगति को रोकने के लिए कोई विशिष्ट उपचार मौजूद नहीं है। प्रबंधन मुख्य रूप से दृष्टि, श्रवण और गति संबंधी विकारों के लिए रोगसूचक उपचार पर केंद्रित है। हालांकि, चूंकि यह एक एकल जीन विकार है, भविष्य में लक्षित चिकित्सा की उम्मीद है। विवरण के लिए “नवीनतम शोध” अनुभाग देखें।
6. रोग शरीरक्रिया विज्ञान और विस्तृत रोगजनन तंत्र
Section titled “6. रोग शरीरक्रिया विज्ञान और विस्तृत रोगजनन तंत्र”TIMM8A जीन माइटोकॉन्ड्रियल अंतरझिल्ली स्थान में स्थित एक ही नाम के प्रोटीन को एनकोड करता है। TIMM8A प्रोटीन अन्य छोटे TIMM प्रोटीनों के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है और नाभिकीय जीनोम द्वारा एनकोडित प्रोटीनों को अंतरझिल्ली स्थान के पार माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली तक पहुँचाने वाले चैपेरोन के रूप में कार्य करता है।
TIMM8A की कार्यक्षमता में कमी निम्नलिखित तंत्रों के माध्यम से न्यूरॉन अध:पतन का कारण बनती है।
- DDP1/TIMM8a-TIMM13 कॉम्प्लेक्स के निर्माण में बाधा: माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली में Tim23 का स्तर कम हो जाता है और प्रोटीन परिवहन बाधित होता है1)।
- माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी असामान्यता: DDON कोशिका रेखाओं में लंबे, असामान्य माइटोकॉन्ड्रिया देखे गए हैं। यह संलयन और विखंडन के नियमन में गड़बड़ी को दर्शाता है।
- ऑक्सीडेटिव तनाव: इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला कॉम्प्लेक्स IV के अवरोध से प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (ROS) उत्पन्न होती हैं। साइटोक्रोम सी का स्राव जैसे एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने वाले कारक प्रेरित होते हैं।
- लौह चयापचय असामान्यता: कुछ मामलों में बेसल गैंग्लिया में लौह जमाव देखा गया है, जो माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता के कारण लौह चयापचय नियमन में व्यवधान और फेरोप्टोसिस (लौह-निर्भर लिपिड पेरोक्सीडेशन द्वारा कोशिका मृत्यु) की संभावित भूमिका का सुझाव देता है1)।
TIMM8A जीन उत्पाद की अभिव्यक्ति केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के विशाल न्यूरॉन्स, मस्तिष्क स्तंभ, सेरिबैलम और बेसल गैंग्लिया में बढ़ी हुई होती है। इसलिए, ये क्षेत्र चयनात्मक रूप से प्रभावित होते हैं।
दृश्य पथ में, रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं की हानि और ऑप्टिक तंत्रिका तंतुओं के अध:पतन के अलावा, कैल्केरिन खांच के आसपास स्ट्रिएट कॉर्टेक्स में न्यूरॉन हानि होती है। पश्चकपाल लोब में हाइपोमेटाबोलिज्म पहले होता है, फिर फैलाना कॉर्टिकल शोष तक फैलने का पैटर्न केवल परिधीय क्षति से स्पष्ट नहीं किया जा सकता है, और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का व्यापक अध:पतन DDON की विशेषता है।
ऑटोसोमल डोमिनेंट ऑप्टिक एट्रोफी (ADOA) में OPA1 प्रोटीन के उत्परिवर्तन से छोटे, गोलाकार माइटोकॉन्ड्रिया बनते हैं, जो DDON के लंबे, पतले आकार के बिल्कुल विपरीत हैं। हालांकि, दोनों रोगों में संवेदी श्रवण हानि और ऑप्टिक एट्रोफी की विशेषता होती है, और माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन-विखंडन विनियमन में असामान्यता एक सामान्य रोगजनक आधार है।
7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)
Section titled “7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)”DDON एकल जीन असामान्यता के कारण होता है, इसलिए लक्षित चिकित्सा के विकास की उम्मीद है।
उत्परिवर्तन-विशिष्ट रीडथ्रू थेरेपी: प्रारंभिक स्टॉप कोडन को ‘छोड़कर’ पूर्ण TIMM8A प्रोटीन उत्पन्न करने का दृष्टिकोण प्रस्तावित किया गया है। यह सिस्टिक फाइब्रोसिस में उपयोग की जाने वाली दवाओं के समान तंत्र पर आधारित है।
आयरन केलेशन थेरेपी:
Ventura एट अल. (2025) ने एक 16 वर्षीय पुरुष की रिपोर्ट की, जिसमें TIMM8A का एक नया उत्परिवर्तन (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) था, जो बिना श्रवण हानि के डिस्टोनिया और बेसल गैंग्लिया में आयरन जमाव प्रस्तुत करता है1)। लेखकों ने सुझाव दिया कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के कारण आयरन चयापचय में असामान्यता फेरोप्टोसिस के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेशन को बढ़ावा दे सकती है, और डेफेरोक्सामाइन जैसे आयरन केलेटर उपचार के उम्मीदवार हो सकते हैं। उसी रोगी पर पैंटोथेनिक एसिड और पैंटेथिन का प्रायोगिक प्रशासन भी शुरू किया गया, लेकिन प्रभाव का मूल्यांकन किया जा रहा है।
जीन थेरेपी: वंशानुगत ऑप्टिक न्यूरोपैथी के लिए सामान्य रूप से एलोटोपिक जीन अभिव्यक्ति, जीन संपादन और स्टेम सेल थेरेपी जैसे दृष्टिकोणों पर शोध किया जा रहा है। DDON के लिए विशिष्ट जीन थेरेपी की कोई नैदानिक रिपोर्ट अभी तक नहीं है, लेकिन यह एक एकल-जीन रोग होने के कारण सैद्धांतिक रूप से एक आशाजनक लक्ष्य है।
8. संदर्भ
Section titled “8. संदर्भ”- Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
- Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
- Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.