İşitme Kaybı, Distoni, Optik Nöropati Sendromu

Bir bakışta önemli noktalar

1. İşitme Kaybı-Distoni-Optik Nöropati Sendromu Nedir?

İşitme Kaybı-Distoni-Optik Nöropati Sendromu (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON), TIMM8A genindeki mutasyonlardan kaynaklanan nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. X’e bağlı resesif kalıtım gösterir. Erken çocukluk döneminde sensörinöral işitme kaybı ile başlar, ergenlikte hareket bozuklukları (distoni, ataksi), genç erişkinlikte görme azalması ve orta yaşta demans sırasıyla ortaya çıkar.

Bu hastalık daha önce Mohr-Tranebjaerg Sendromu (MTS) olarak adlandırılıyordu. Görsel işitsel sinir atrofisi (Jensen sendromu) ve sağırlık-distoni sendromu da aynı hastalıktır. Hastalık adında “nöropati” yerine “nöronopati” kullanılmasının nedeni, periferik sinirlerden ziyade merkezi sinir sistemindeki nöron hücre gövdelerinin kaybını yansıtmaktır.

Epidemiyoloji

İlk olarak 1960 yılında Norveçli tek bir ailede rapor edilmiştir. Kesin prevalansı bilinmemektedir. 2012 itibarıyla 37 ailede 91 hasta tespit edilmiştir. Sadece İskandinav kökenlilerle sınırlı olmayıp, Japon, Çinli, Filipinli, İspanyol, Afrikalı Amerikalı gibi dünyanın çeşitli bölgelerindeki popülasyonlarda da bildirilmiştir. X’e bağlı resesif kalıtım nedeniyle esas olarak erkekler etkilenir. Kadın taşıyıcılar genellikle hafif semptomlu veya asemptomatiktir.

Q DDON hangi kalıtım modelini izler?

X’e bağlı resesif kalıtım gösterdiğinden, esas olarak erkekler etkilenir. Kadınlar taşıyıcı olabilir ancak klinik semptomlar genellikle hafiftir veya hiç görülmez. Ayrıntılar için “Nedenler ve Risk Faktörleri” bölümüne bakın.

2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular

Öznel Belirtiler

DDON belirtileri aşamalı olarak ortaya çıkar.

Erken çocukluk dönemi

Sensörinöral işitme kaybı: Ortalama 18 aylıkken başlar. Doğuştan da olabilir. İlk 10 yıl içinde ileri dereceye ilerler.

Zihinsel engel/psikiyatrik belirtiler: Değişken şekilde görülebilir.

Ergenlik dönemi

Distoni: Tekrarlayan hareketler veya anormal duruşlarla kendini gösteren istemsiz kas kasılmaları. Tortikollis, yazı spazmı, blefarospazm gibi fokal tipleri de vardır.

Ataksi: İstemli kas koordinasyon bozukluğudur. Daha çok üst gövde ve üst ekstremitelerde görülür.

Yetişkin dönem

Görme azalması: Genellikle 15 yaş civarında fotofobi ile başlar. 30’lu yaşların ortasında düzeltilmiş görme keskinliği 0.2’nin altına düşebilir.

Demans: 40 yaş civarında başlar.

Yürüme bozukluğu: Motor bozukluğun ilerlemesiyle hareket kısıtlanır.

Erken görsel belirtiler arasında fotofobi, bulanık görme ve renk görme bozukluğu yer alır. Görme azalması her zaman sensörinöral işitme kaybından sonra ortaya çıkar. Bazı ailelerde 30’lu yaşlara kadar görme bozukluğu görülmez ve 33 ve 35 yaşındaki erkeklerde görme bozukluğu olmadığı bildirilmiştir; fenotipik varyasyon geniştir. Blefarospazm, fokal distoninin bir formu olarak hem erkeklerde hem de kadınlarda görülür.

Klinik bulgular (doktor muayenesinde saptanan bulgular)

Fundus muayenesi: Çocukluk döneminde normaldir. Hastalık ilerledikçe optik disk solukluğu ortaya çıkar. Başlangıçta temporal solukluk görülür, daha sonra tüm diske yayılır. Retina hastalık boyunca normal görünümünü korur.
Görme alanı: İlerlemiş vakalarda konsantrik görme alanı daralması görülür. 32 yaşında her iki gözde 30 derece, 49 yaşında 5 dereceye sınırlanma bildirilmiştir.
Renk görme: 20’li yaşların sonu ile 30’lu yaşlarda Ishihara testinde anormallik saptanır. 32 yaşında tam renk körlüğüne ilerleyen bir vaka da bildirilmiştir.
Görsel uyarılmış potansiyeller (VEP): P100 latansında uzama en erken belirteçtir. Subjektif semptomlar ve fundus bulguları normal olsa bile anormal değerler saptanabilir. İlerleme ile birlikte yanıt kaybolur.
Elektroretinografi (ERG): Çoğu vakada normaldir ve görme azalmasının santral sinir sistemi kaynaklı olduğunu düşündürür.
Nörolojik bulgular: Derin tendon reflekslerinde artış, Babinski refleksi pozitifliği ve ayak klonusu görülebilir.
MRG: Oksipital ve parietal loblarda kortikal atrofi izlenir ve 40 yaş civarında yaygın kortikal atrofiye ilerler.
PET: Oksipital lob, parietal lob ve bazal ganglionlarda hipometabolizma saptanır.

Postmortem histopatolojide, retina ganglion hücre tabakasında belirgin atrofi, optik sinir liflerinde vakuolizasyon ve azalma, kalkarin sulkus boyunca striatal kortekste süngerimsi durum ve nöron kaybı kaydedilmiştir. Kokleada tüy hücreleri ve Corti organı korunur, ancak koklear nöronlar neredeyse tamamen kaybolur (gerçek işitsel nöropati).

Q VEP testi DDON'un erken teşhisinde yardımcı olur mu?

Görsel uyarılmış potansiyellerde (VEP) P100 latansında uzama, subjektif semptomlar veya fundus bulgularında anormallik olmayan evrede tespit edilebilir. Bir vakada 10 yaşında VEP anormalliği kaydedilmiş, ancak 21 yaşında fundus muayenesi normal bulunmuştur. DDON şüphesi varsa, VEP erken görme yolu hasarını tespit etmek için yararlı bir testtir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

DDON’un nedensel geni, Xq22.1’de bulunan TIMM8A’dır. Patogenez aşağıdaki üç şekilde gerçekleşir.

X’e bağlı resesif kalıtım: Patojenik mutasyon anneden alınır.
De novo mutasyon: Aile öyküsü olmadan ortaya çıkar.
Bitişik gen delesyonu: TIMM8A’yı içeren geniş bir delesyon nedeniyle.

TIMM8A geninde yaklaşık 20 patojenik varyant bildirilmiştir. Genotip ile klinik şiddet arasında bir korelasyon kurulmamıştır.

TIMM8A geni, Bruton tirozin kinaz (BTK) genine bitişiktir. Her iki geni içeren bitişik gen delesyonlarında, DDON’a X’e bağlı agammaglobulinemi (XLA) eşlik eder.

Q TIMM8A geninin bitişik gen delesyonunda ne olur?

TIMM8A geni BTK genine bitişik olduğundan, her ikisini içeren büyük bir delesyon meydana geldiğinde DDON’a X’e bağlı agammaglobulinemi (XLA) eşlik eder. XLA bir immün yetmezlik sendromudur ve enfeksiyon riskini artırır.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

DDON’un kesin tanısı, TIMM8A genindeki patojenik varyantın tanımlanmasına dayanır.

Genetik test: Multigen panel testi ile işitsel nöropati ile ilişkili genler değerlendirilir. Tüm ekzom dizileme (WES) de faydalıdır ¹⁾.
Kromozom mikroarray: XLA birlikteliğinden şüphelenildiğinde delesyon tespiti ve kapsamının belirlenmesi için kullanılır.
VEP: P100 latansında uzama erken belirteç olabilir.
Elektroretinografi: Retina patolojisinin varlığını değerlendirir. Normal ise santral etiyolojiyi destekler.
MRI: Kortikal atrofi değerlendirmesinde kullanılır. Bazal gangliyonlarda demir birikimi saptandığına dair raporlar da bulunmaktadır¹⁾.
PET: Oksipital lob ve bazal gangliyonlarda metabolizma azalmasını değerlendirir.

Ayırıcı Tanı

DDON ile ayırıcı tanı gerektiren başlıca hastalıklar aşağıda gösterilmiştir.

Hastalık adı	Başlıca farklılıklar
Wolfram sendromu	Tip 1 diyabet ve diabetes insipidus eşlik eder
Usher sendromu	Retinitis pigmentoza eşlik eder
ADOA (Otozomal Dominant Optik Atrofi)	OPA1 mutasyonu. Cinsiyet farkı yok
MELAS	İnme benzeri ataklarla birlikte

Otozomal dominant optik atrofi (ADOA), OPA1 gen mutasyonuna bağlı bir mitokondriyal hastalıktır ve okul çağında bilateral görme bozukluğu olarak ortaya çıkar. Cinsiyet farkı yoktur ve edinilmiş üçüncü renk anomalisi gösterir. OCT’de papillomaküler lif demetinde incelme görülür. DDON’dan kalıtım şekli, işitme kaybı varlığı ve distoni varlığı ile ayırt edilir.

5. Standart tedavi yöntemleri

DDON için spesifik bir tedavi yoktur. Yönetim semptomatik tedavi ve multidisipliner iş birliğine dayanır.

Görme yönetimi: Düzenli göz muayeneleri (görme keskinliği, renk görme, görme alanı, VEP, fundus) önerilir. En iyi düzeltilmiş görme keskinliği için refraksiyon düzeltmesi yapılır.
Az görme bakımı: Görme yardımcılarının kullanımı ve erken müdahale önerilir. Kalıtsal optik nöropatilerin tümünde, etkili bir tedavinin olmadığı mevcut durumda, az görme bakımı ve hasta danışmanlığı temel yaklaşımdır.
İşitme yönetimi: İşitme cihazı veya koklear implant uygunluğu değerlendirilir.
Motor bozukluk yönetimi: Fizik tedavi ile kaba motor becerilerin korunması hedeflenir.
Yutma güçlüğü: Dil terapisi ile yutma fonksiyonunun değerlendirilmesi ve eğitimi yapılır¹⁾.
Genetik danışmanlık: Taşıyıcı taraması ve doğum öncesi tanı seçenekleri sunulur.
Sosyal destek: Güçlü sosyal destek ve hasta/aile hizmetleriyle iş birliği yapılarak erken yaşta olumlu uyum hedeflenir.

Q DDON için kesin bir tedavi var mı?

Şu anda hastalığın ilerlemesini durduracak spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Yönetim, görme, işitme ve motor bozukluklara yönelik semptomatik tedavilere odaklanır. Ancak tek gen hastalığı olduğu için gelecekte hedefe yönelik tedaviler için umut vardır. Ayrıntılar için “En son araştırmalar” bölümüne bakın.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

TIMM8A geni, mitokondriyal membranlar arası boşlukta bulunan aynı adlı proteini kodlar. TIMM8A proteini, diğer küçük TIMM proteinleri ile kompleks oluşturarak, nükleer genom tarafından kodlanan proteinleri membranlar arası boşluktan geçirip mitokondri iç membranına taşıyan bir şaperon olarak işlev görür.

TIMM8A fonksiyon kaybı, aşağıdaki mekanizmalarla nöron dejenerasyonuna yol açar:

DDP1/TIMM8a-TIMM13 kompleksinin montaj bozukluğu: Mitokondri iç membranındaki Tim23 seviyesi düşer ve protein taşınması bozulur ¹⁾.
Mitokondri morfoloji anormalliği: DDON hücre hatlarında uzun ve anormal mitokondriler gözlenmiştir. Füzyon ve fisyon düzenlemesindeki bozukluğu yansıtır.
Oksidatif stres: Elektron taşıma zinciri kompleks IV’ün inhibisyonu ile reaktif oksijen türleri (ROS) üretilir. Sitokrom C salınımı gibi apoptotik faktörler indüklenir.
Demir metabolizması bozukluğu: Bazı vakalarda bazal gangliyonlarda demir birikimi gözlenmiştir ve mitokondriyal disfonksiyona bağlı demir metabolizması düzenlemesinin bozulması ile ferroptozisin (demir bağımlı lipid peroksidasyonu ile hücre ölümü) rol oynadığı düşünülmektedir¹⁾.

TIMM8A gen ürünü, merkezi sinir sistemindeki büyük nöronlarda, beyin sapında, beyincikte ve bazal gangliyonlarda artmış ekspresyon gösterir. Bu nedenle bu bölgeler seçici olarak etkilenir.

Görme yoluyla ilgili olarak, retina ganglion hücrelerinin kaybı ve optik sinir liflerinin dejenerasyonunun yanı sıra, kalkarin fissür çevresindeki striat kortekste nöron kaybı meydana gelir. Oksipital lobda önce hipometabolizma görülür, ardından yaygın kortikal atrofiye ilerleyen bu patern, sadece periferik hasarla açıklanamaz; merkezi sinir sisteminin yaygın dejenerasyonu DDON’un karakteristiğidir.

Otozomal dominant optik atrofi (ADOA)‘de OPA1 protein mutasyonu kısa ve küresel mitokondriler oluştururken, DDON’daki uzun ince morfolojinin tam tersidir. Bununla birlikte, her iki hastalık da sensörinöral işitme kaybı ve optik atrofi ile karakterizedir ve mitokondriyal füzyon-fisyon düzensizliği ortak patofizyolojik temeli oluşturur.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

DDON’un tek bir gen anormalliğinden kaynaklanması nedeniyle hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi beklenmektedir.

Mutasyona özgü okuma geçişi tedavisi: Erken durdurma kodonunun “atlanmasını” sağlayarak tam TIMM8A proteini üretmeyi amaçlayan bir yaklaşım önerilmiştir. Kistik fibrozda kullanılan ilaçlarla benzer bir mekanizmaya dayanmaktadır.

Demir şelasyon tedavisi:

Ventura ve ark. (2025), işitme kaybı olmaksızın distoni ve bazal gangliyon demir birikimi gösteren yeni bir TIMM8A mutasyonu (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) olan 16 yaşında bir erkek hasta bildirdi¹⁾. Yazarlar, mitokondriyal disfonksiyona bağlı demir metabolizması bozukluğunun ferroptoz yoluyla nörodejenerasyonu hızlandırabileceğini belirterek, deferoksamin gibi demir şelatörlerinin tedavi adayı olabileceğini öne sürdü. Aynı hastada pantotenik asit ve pantetin deneysel olarak başlandı ancak etkisi değerlendirilmektedir.

Gen tedavisi: Kalıtsal optik nöropatilerin tümü için allotropik gen ekspresyonu, gen düzenleme ve kök hücre tedavisi gibi yaklaşımlar araştırılmaktadır. DDON’a özgü gen tedavisine dair henüz klinik rapor bulunmamakla birlikte, tek gen hastalığı olması nedeniyle teorik olarak umut verici bir hedeftir.

8. Kaynakça

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.