Sindrome da sordità, distonia e neuropatia ottica

Punti chiave in sintesi

È una malattia neurodegenerativa legata all’X con ereditarietà recessiva causata da mutazioni nel gene TIMM8A.
La ipoacusia neurosensoriale infantile è il primo sintomo, a cui si aggiungono progressivamente distonia, calo visivo e demenza.
Precedentemente nota come sindrome di Mohr-Tranebjaerg.
Il calo visivo inizia in giovane età adulta e può portare a cecità legale intorno ai 40 anni.
Le anomalie dei potenziali evocati visivi (VEP) possono essere rilevate prima della comparsa dei sintomi e rappresentano un marcatore precoce.
Non esiste una terapia specifica stabilita; il trattamento sintomatico e l’intervento precoce sono il cardine della gestione.
Colpisce principalmente i maschi, mentre le femmine portatrici sono spesso lievemente sintomatiche o asintomatiche.

1. Sindrome da sordità-distonia-neuropatia ottica

La sindrome da sordità-distonia-neuropatia ottica (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) è una rara malattia neurodegenerativa causata da mutazioni nel gene TIMM8A. Ha una modalità di ereditarietà recessiva legata all’X. Inizia con ipoacusia neurosensoriale nella prima infanzia, seguita da disturbi motori nell’adolescenza (distonia, atassia), declino visivo in giovane età adulta e demenza in età media.

Questa malattia era precedentemente chiamata sindrome di Mohr-Tranebjaerg (MTS). L’atrofia ottico-acustica (sindrome di Jensen) e la sindrome da sordità-distonia sono la stessa malattia. Il termine “neuronopatia” viene utilizzato al posto di “neuropatia” per riflettere la perdita dei corpi cellulari neuronali nel sistema nervoso centrale, piuttosto che nel sistema nervoso periferico.

Epidemiologia

È stata segnalata per la prima volta nel 1960 in un’unica famiglia norvegese. La prevalenza esatta è sconosciuta. Al 2012, sono stati identificati 91 pazienti in 37 famiglie. Non limitata ai paesi nordici, è stata riportata in popolazioni di tutto il mondo, inclusi giapponesi, cinesi, filippini, spagnoli e afroamericani. A causa dell’ereditarietà recessiva legata all’X, colpisce principalmente i maschi. Le femmine portatrici sono solitamente lievemente sintomatiche o asintomatiche.

Q Quale modello di ereditarietà segue la DDON?

Poiché segue un modello di ereditarietà recessivo legato all’X, colpisce principalmente i maschi. Le femmine possono essere portatrici, ma di solito presentano sintomi clinici lievi o assenti. Per maggiori dettagli, vedere la sezione “Cause e fattori di rischio”.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi della DDON compaiono gradualmente.

Prima infanzia

Ipoacusia neurosensoriale: insorge in media intorno ai 18 mesi. Può essere congenita. Progredisce a grave entro i primi 10 anni.

Disabilità intellettiva/sintomi psichiatrici: possono manifestarsi in modo variabile.

Adolescenza

Distonia: movimenti ripetitivi o posture anomale dovuti a contrazioni muscolari involontarie. Esistono forme focali come torcicollo, crampo dello scrivano e blefarospasmo.

Atassia: disturbo della coordinazione dei muscoli volontari. Colpisce più frequentemente la parte superiore del corpo e gli arti superiori.

Età adulta

Diminuzione dell’acuità visiva: spesso inizia con fotofobia intorno ai 15 anni. Intorno ai 35 anni, l’acuità visiva corretta può scendere a 0,2 o meno.

Demenza: insorge intorno ai 40 anni.

Disturbo della deambulazione: la progressione del disturbo motorio limita la mobilità.

I sintomi visivi iniziali includono fotofobia, offuscamento visivo e anomalie della visione dei colori. La riduzione dell’acuità visiva compare sempre dopo la perdita uditiva neurosensoriale. In alcune famiglie, i disturbi visivi non si manifestano fino ai 30 anni, e sono stati riportati casi di uomini di 33 e 35 anni senza disturbi visivi, indicando una notevole variabilità fenotipica. Il blefarospasmo, come forma di distonia focale, si osserva sia negli uomini che nelle donne.

Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante la visita)

Esame del fondo oculare: nell’infanzia è normale. Con il progredire della malattia compare pallore della papilla ottica. Inizialmente si osserva pallore temporale, che poi si estende a tutta la papilla. La retina mantiene un aspetto normale per tutto il decorso della malattia.
Campo visivo: nei casi avanzati si presenta restringimento concentrico del campo visivo. Sono stati riportati restringimenti a 30 gradi in entrambi gli occhi a 32 anni e a 5 gradi a 49 anni.
Visione dei colori: dalla fine dei 20 ai 30 anni si riscontrano anomalie al test di Ishihara. In alcuni casi si è arrivati a completa acromatopsia a 32 anni.
Potenziali evocati visivi (VEP): il prolungamento della latenza dell’onda P100 è il marcatore più precoce. Può rilevare anomalie anche in assenza di sintomi soggettivi o alterazioni del fondo oculare. Con la progressione, la risposta scompare.
Elettroretinogramma (ERG): nella maggior parte dei casi è normale, suggerendo una causa centrale della riduzione dell’acuità visiva.
Reperti neurologici: possono essere presenti iperreflessia, segno di Babinski positivo e clono del piede.
Risonanza magnetica (MRI): si osserva atrofia corticale dei lobi occipitale e parietale, che progredisce verso un’atrofia corticale generalizzata intorno ai 40 anni.
Tomografia a emissione di positroni (PET): si rileva ipometabolismo nei lobi occipitale e parietale e nei gangli della base.

L’esame istopatologico post-mortem mostra una marcata atrofia dello strato delle cellule gangliari retiniche, vacuolizzazione e riduzione delle fibre del nervo ottico, stato spugnoso e perdita neuronale nella corteccia striata lungo il solco calcarino. Nella coclea, le cellule ciliate e l’organo del Corti sono conservati, ma le cellule del nervo cocleare scompaiono quasi completamente (vera neuropatia uditiva).

Q L'esame VEP è utile per la diagnosi precoce della DDON?

Il prolungamento della latenza dell’onda P100 al potenziale evocato visivo (VEP) può essere rilevato prima della comparsa di sintomi soggettivi o alterazioni del fundus oculare. In un caso, l’anomalia VEP è stata registrata a 10 anni, mentre l’esame del fundus era ancora normale a 21 anni. In caso di sospetta DDON, il VEP è un esame utile per rilevare precocemente il danno della via ottica.

3. Cause e fattori di rischio

Il gene causale della DDON è TIMM8A, situato in Xq22.1. I meccanismi di insorgenza sono i seguenti tre.

Ereditarietà recessiva legata all’X: la mutazione patogena viene ereditata dalla madre.
Mutazione de novo: insorge senza storia familiare.
Delezione di geni contigui: dovuta a una delezione estesa che include TIMM8A.

Sono state riportate circa 20 varianti patogene del gene TIMM8A. Non è stata stabilita una correlazione tra il genotipo e la gravità clinica.

Il gene TIMM8A è adiacente al gene della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Nelle delezioni di geni contigui che includono entrambi i geni, la DDON si associa all’agammaglobulinemia legata all’X (XLA).

Q Cosa succede in caso di delezione del gene adiacente a TIMM8A?

Il gene TIMM8A è adiacente al gene BTK, quindi una grande delezione che coinvolge entrambi provoca la combinazione di DDON con l’agammaglobulinemia legata all’X (XLA). L’XLA è una sindrome da immunodeficienza che aumenta il rischio di infezioni.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi definitiva di DDON si basa sull’identificazione di una variante patogenetica nel gene TIMM8A.

Test genetici: valutare i geni correlati alla neuropatia uditiva mediante un pannello multigenico. Utile anche il sequenziamento dell’intero esoma (WES)¹⁾.
Microarray cromosomico: utilizzato per rilevare delezioni e identificarne l’estensione in caso di sospetta XLA.
PEV: il prolungamento della latenza di P100 è un marcatore precoce.
Elettroretinogramma: valuta la presenza di lesioni retiniche. Se normale, supporta un’eziologia centrale.
RMN: utilizzata per valutare l’atrofia corticale. Sono stati riportati anche casi di deposito di ferro nei gangli della base¹⁾.
PET: valuta la riduzione del metabolismo nei lobi occipitali e nei gangli della base.

Diagnosi differenziale

Di seguito sono elencate le principali malattie che richiedono una diagnosi differenziale con la DDON.

Nome della malattia	Principali differenze
Sindrome di Wolfram	Associata a diabete mellito di tipo 1 e diabete insipido
Sindrome di Usher	Associata a retinite pigmentosa
ADOA (Atrofia ottica autosomica dominante)	Mutazione OPA1. Nessuna differenza di genere
MELAS	Con ictus simili a ictus

L’atrofia ottica dominante autosomica (ADOA) è una malattia mitocondriale causata da mutazioni del gene OPA1, che si manifesta in età scolare come deficit visivo bilaterale. Non c’è differenza di genere e si presenta con discromatopsia acquisita del terzo tipo. La OCT mostra un assottigliamento del fascio papillomaculare. Si differenzia dalla DDON per la modalità di trasmissione, la presenza o assenza di sordità e la presenza o assenza di distonia.

5. Trattamento standard

Non esiste un trattamento specifico per la DDON. La gestione si basa sulla terapia sintomatica e sulla collaborazione multidisciplinare.

Gestione visiva: si raccomandano controlli oculistici regolari (acuità visiva, visione dei colori, campo visivo, VEP, fundus). Correggere la rifrazione per ottenere la migliore acuità visiva corretta.
Riabilitazione visiva: si consiglia l’uso di ausili visivi e un intervento precoce. Nelle neuropatie ottiche ereditarie, in assenza di trattamenti efficaci, la riabilitazione visiva e la consulenza al paziente sono le principali opzioni.
Gestione uditiva: valutare l’idoneità per apparecchi acustici o impianti cocleari.
Gestione dei disturbi motori: mantenere le capacità motorie grossolane attraverso la fisioterapia.
Disturbi della deglutizione: valutazione e training della deglutizione tramite logopedia¹⁾.
Consulenza genetica: offrire opzioni di ricerca dei portatori e diagnosi prenatale.
Supporto sociale: collaborare con forti reti di supporto sociale e servizi per pazienti e famiglie, puntando a un adattamento positivo fin dalla giovane età.

Q Esiste una terapia curativa per la DDON?

Attualmente non esiste una terapia specifica in grado di arrestare la progressione della malattia. La gestione si basa principalmente sul trattamento sintomatico dei disturbi visivi, uditivi e motori. Tuttavia, trattandosi di una malattia monogenica, vi sono aspettative per future terapie mirate. Per maggiori dettagli, consultare la sezione «Ricerche recenti».

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

Il gene TIMM8A codifica per una proteina omonima localizzata nello spazio intermembrana mitocondriale. La proteina TIMM8A forma un complesso con altre piccole proteine TIMM e funge da chaperone per trasportare le proteine codificate dal genoma nucleare attraverso lo spazio intermembrana fino alla membrana mitocondriale interna.

La perdita di funzione di TIMM8A causa degenerazione neuronale attraverso i seguenti meccanismi.

Difetto di assemblaggio del complesso DDP1/TIMM8a-TIMM13: i livelli di Tim23 nella membrana mitocondriale interna si riducono, compromettendo il trasporto proteico ¹⁾.
Anomalie mitocondriali: nelle linee cellulari DDON sono stati osservati mitocondri anomali e allungati, che riflettono una disregolazione della fusione e della fissione.
Stress ossidativo: l’inibizione del complesso IV della catena di trasporto degli elettroni produce specie reattive dell’ossigeno (ROS). Vengono indotti fattori pro-apoptotici come il rilascio del citocromo C.
Alterazioni del metabolismo del ferro: in alcuni casi è stata osservata deposizione di ferro nei gangli della base, suggerendo un coinvolgimento della disregolazione del metabolismo del ferro dovuta a disfunzione mitocondriale e della ferroptosi (morte cellulare dipendente dalla perossidazione lipidica del ferro)¹⁾.

Il prodotto del gene TIMM8A è espresso in modo aumentato nei grandi neuroni del sistema nervoso centrale, nel tronco encefalico, nel cervelletto e nei gangli della base. Per questo motivo, queste aree sono selettivamente danneggiate.

Per quanto riguarda le vie ottiche, oltre alla perdita delle cellule gangliari retiniche e alla degenerazione delle fibre del nervo ottico, si verifica una perdita neuronale nella corteccia striata centrata sul solco calcarino. Il pattern in cui l’ipometabolismo del lobo occipitale precede e poi si estende all’atrofia corticale diffusa non può essere spiegato solo da un danno periferico, e un’ampia degenerazione del sistema nervoso centrale è una caratteristica della DDON.

Nell’atrofia ottica autosomica dominante (ADOA), le mutazioni della proteina OPA1 portano a mitocondri corti e sferici, che sono l’esatto opposto della forma allungata della DDON. Tuttavia, entrambe le malattie sono caratterizzate da ipoacusia neurosensoriale e atrofia ottica, e la disregolazione della fusione e fissione mitocondriale costituisce una base patogenetica comune.

7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Poiché la DDON è causata da un’anomalia di un singolo gene, si prevede lo sviluppo di terapie mirate.

Terapia di read-through specifica per mutazione: è stato proposto un approccio che fa “saltare” il codone di stop prematuro, consentendo la produzione della proteina TIMM8A completa. Si basa su un meccanismo simile a quello dei farmaci usati nella fibrosi cistica.

Terapia chelante del ferro:

Ventura et al. (2025) hanno riportato un ragazzo di 16 anni con una nuova mutazione di TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) che presentava distonia e depositi di ferro nei gangli della base senza ipoacusia ¹⁾. Gli autori hanno suggerito che un’alterazione del metabolismo del ferro dovuta a disfunzione mitocondriale potrebbe promuovere la neurodegenerazione attraverso la ferroptosi, e hanno proposto che i chelanti del ferro come il deferoxamina potrebbero essere candidati terapeutici. Al paziente è stata anche iniziata la somministrazione sperimentale di acido pantotenico e pantetina, ma l’efficacia è in fase di valutazione.

Terapia genica: Per le neuropatie ottiche ereditarie in generale, sono in fase di studio approcci come l’espressione genica allotopica, l’editing genetico e la terapia con cellule staminali. Non ci sono ancora segnalazioni cliniche di terapia genica specifica per DDON, ma essendo una malattia monogenica, è teoricamente un bersaglio promettente.

8. Riferimenti bibliografici

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.