دوران کودکی
کمشنوایی حسی-عصبی: معمولاً در حدود ۱۸ ماهگی شروع میشود. ممکن است مادرزادی باشد. در ۱۰ سال اول به مرحله شدید پیشرفت میکند.
ناتوانی ذهنی و علائم روانی: ممکن است به صورت متغیر دیده شوند.
سندرم کمشنوایی، دیستونی و نوروپاتی بینایی
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. سندرم ناشنوایی-دیستونی-نوروپاتی بینایی
Section titled “1. سندرم ناشنوایی-دیستونی-نوروپاتی بینایی”سندرم ناشنوایی-دیستونی-نوروپاتی بینایی (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) یک بیماری نادر نورودژنراتیو ناشی از جهش در ژن TIMM8A است. الگوی توارث آن وابسته به کروموزوم X مغلوب است. این بیماری با کاهش شنوایی حسی-عصبی در اوایل کودکی شروع میشود و به ترتیب با اختلال حرکتی در نوجوانی (دیستونی، آتاکسی)، کاهش بینایی در اوایل بزرگسالی و زوال عقل در میانسالی همراه است.
این بیماری قبلاً سندرم مور-ترانبیورگ (Mohr-Tranebjaerg Syndrome: MTS) نامیده میشد. آتروفی عصب بینایی و شنوایی (سندرم جنسن) و سندرم ناشنوایی-دیستونی نیز همان بیماری هستند. استفاده از واژه «نورونوپاتی» به جای «نوروپاتی» در نام بیماری به دلیل از بین رفتن جسم سلولی نورونها در سیستم عصبی مرکزی است، نه اعصاب محیطی.
همهگیرشناسی
Section titled “همهگیرشناسی”این بیماری برای اولین بار در سال ۱۹۶۰ در یک خانواده نروژی گزارش شد. شیوع دقیق آن ناشناخته است. تا سال ۲۰۱۲، ۳۷ خانواده با ۹۱ بیمار شناسایی شدهاند. این بیماری محدود به جمعیتهای اسکاندیناوی نیست و در گروههای مختلف در سراسر جهان از جمله ژاپنیها، چینیها، فیلیپینیها، اسپانیاییها و آمریکاییهای آفریقایی تبار گزارش شده است. به دلیل وراثت وابسته به X مغلوب، عمدتاً مردان مبتلا میشوند. زنان ناقل معمولاً علائم خفیف یا بدون علامت هستند.
Q
الگوی وراثت DDON چگونه است؟
A
به دلیل وراثت مغلوب وابسته به X، عمدتاً مردان مبتلا میشوند. زنان میتوانند ناقل باشند، اما علائم بالینی معمولاً خفیف یا بدون علامت است. برای جزئیات بیشتر به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”علائم DDON به تدریج ظاهر میشوند.
نوجوانی
دیستونی: حرکات تکراری یا وضعیتهای غیرطبیعی ناشی از انقباض غیرارادی عضلات. انواع موضعی مانند تورتیکولی، اسپاسم نویسندگان و بلفارواسپاسم نیز وجود دارد.
آتاکسی: اختلال هماهنگی عضلات ارادی. بیشتر در نیمه بالایی بدن و اندامهای فوقانی دیده میشود.
بزرگسالی
کاهش بینایی: اغلب با فوتوفوبی در حدود ۱۵ سالگی شروع میشود. در اواسط دهه سوم زندگی، حدت بینایی اصلاحشده ممکن است به ۰/۲ یا کمتر برسد.
زوال عقل (دمانس): در حدود ۴۰ سالگی شروع میشود.
اختلال راه رفتن: با پیشرفت اختلال حرکتی، تحرک محدود میشود.
علائم اولیه بینایی شامل فتوفوبی (نورگریزی)، تاری دید و اختلال در تشخیص رنگها است. کاهش بینایی همیشه پس از کاهش شنوایی حسی-عصبی ظاهر میشود. در برخی خانوادهها، اختلال بینایی تا دهه سوم زندگی دیده نمیشود و گزارشهایی از عدم وجود اختلال بینایی در مردان ۳۳ و ۳۵ ساله وجود دارد که نشاندهنده تنوع فنوتیپی زیاد است. بلفارواسپاسم (انقباض پلک) به عنوان نوعی دیستونی موضعی در هر دو جنس دیده میشود.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”- معاینه فوندوس: در دوران کودکی طبیعی است. با پیشرفت بیماری، رنگپریدگی دیسک بینایی ظاهر میشود. در مراحل اولیه، رنگپریدگی در سمت گیجگاهی دیده میشود و سپس به کل دیسک گسترش مییابد. شبکیه در طول بیماری ظاهر طبیعی خود را حفظ میکند.
- میدان بینایی: در موارد پیشرفته، تنگی متحدالمرکز میدان بینایی دیده میشود. گزارش شده است که در سن ۳۲ سالگی به ۳۰ درجه و در ۴۹ سالگی به ۵ درجه در هر دو چشم محدود میشود.
- بینایی رنگ: از اواخر دهه دوم تا دهه سوم زندگی، در آزمایش ایشیهارا ناهنجاری مشاهده میشود. در برخی موارد، در سن ۳۲ سالگی به کوررنگی کامل منجر شده است.
- پتانسیل برانگیخته بینایی (VEP): افزایش زمان تأخیر موج P100 زودترین نشانگر است. حتی زمانی که علائم ذهنی و یافتههای فوندوس طبیعی هستند، میتوان مقادیر غیرطبیعی را تشخیص داد. با پیشرفت، پاسخ از بین میرود.
- الکترورتینوگرافی (ERG): در اکثر موارد طبیعی است که نشاندهنده علت مرکزی کاهش بینایی میباشد.
- یافتههای عصبی: ممکن است رفلکسهای تاندونی افزایش یافته، رفلکس بابینسکی مثبت و کلونوس پا مشاهده شود.
- MRI: آتروفی قشری در لوبهای پسسری و آهیانهای دیده میشود که تا حدود ۴۰ سالگی به آتروفی قشری عمومی پیشرفت میکند.
- PET: هیپومتابولیسم در لوبهای پسسری، آهیانهای و عقدههای قاعدهای مشاهده میشود.
در آسیبشناسی بافتی پس از مرگ، آتروفی شدید لایه سلولهای گانگلیونی شبکیه، واکوئل شدن و کاهش فیبرهای عصب بینایی، و حالت اسفنجی و از دست رفتن نورونها در قشر مخطط در امتداد شیار پرندهای (calcarine sulcus) ثبت شده است. در حلزون گوش، سلولهای مویی و اندام کورتی حفظ میشوند، اما سلولهای عصبی حلزون تقریباً به طور کامل از بین میروند (نوروپاتی شنوایی واقعی).
Q
آیا آزمایش VEP به تشخیص زودهنگام DDON کمک میکند؟
A
در پتانسیل برانگیخته بینایی (VEP)، افزایش زمان نهفته P100 حتی در مراحل قبل از بروز علائم ذهنی یا ناهنجاریهای یافتههای فوندوس قابل تشخیص است. در یک مورد، ناهنجاری VEP در سن ۱۰ سالگی ثبت شد، اما در سن ۲۱ سالگی معاینه فوندوس طبیعی بود. در صورت مشکوک بودن به DDON، VEP یک آزمایش مفید برای تشخیص زودهنگام آسیب مسیر بینایی است.
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”ژن عامل DDON، TIMM8A است که در Xq22.1 قرار دارد. مکانیسم بروز به سه صورت زیر است.
- وراثت وابسته به X مغلوب: جهش بیماریزا از مادر به ارث میرسد.
- جهش جدید (de novo): بدون سابقه خانوادگی رخ میدهد.
- حذف ژنهای مجاور: به دلیل حذف گسترده شامل TIMM8A.
حدود 20 نوع جهش بیماریزا در ژن TIMM8A گزارش شده است. هیچ ارتباطی بین ژنوتیپ و شدت بالینی تثبیت نشده است.
ژن TIMM8A در مجاورت ژن تیروزین کیناز نوع بروتون (BTK) قرار دارد. در حذف ژنهای مجاور شامل هر دو ژن، آگاماگلوبولینمی وابسته به X (XLA) با DDON همراه میشود.
Q
در حذف ژن مجاور TIMM8A چه اتفاقی میافتد؟
A
ژن TIMM8A در مجاورت ژن BTK قرار دارد، بنابراین حذف بزرگ شامل هر دو منجر به ترکیب DDON با آگاماگلوبولینمی وابسته به X (XLA) میشود. XLA یک سندرم نقص ایمنی است که خطر عفونت را افزایش میدهد.
۴. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “۴. روشهای تشخیص و آزمایش”تشخیص قطعی DDON بر اساس شناسایی جهشهای بیماریزا در ژن TIMM8A است.
- آزمایش ژنتیکی: با استفاده از پانل ژنی چندگانه، ژنهای مرتبط با نوروپاتی شنوایی ارزیابی میشوند. توالییابی کامل اگزوم (WES) نیز مفید است1).
- ریزآرایه کروموزومی: در صورت شک به همراهی XLA، برای تشخیص حذف و تعیین محدوده آن استفاده میشود.
- VEP: افزایش زمان نهفته موج P100 یک نشانگر زودهنگام است.
- الکترورتینوگرافی: برای ارزیابی وجود ضایعه شبکیه استفاده میشود. اگر طبیعی باشد، علت مرکزی را تأیید میکند.
- MRI: برای ارزیابی آتروفی قشر مغز استفاده میشود. گزارشهایی از تشخیص رسوب آهن در عقدههای قاعدهای نیز وجود دارد1).
- PET: برای ارزیابی کاهش متابولیسم در لوب پسسری و عقدههای قاعدهای استفاده میشود.
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”بیماریهای اصلی که باید از DDON افتراق داده شوند، در زیر آورده شده است.
| نام بیماری | تفاوتهای اصلی |
|---|---|
| سندرم ولفرام | همراه با دیابت نوع 1 و دیابت بیمزه |
| سندرم آشر | همراه با رتینیت پیگمانتوزا |
| ADOA (آتروفی بینایی اتوزومال غالب) | جهش OPA1. بدون تفاوت جنسی |
| MELAS | همراه با حملات شبه سکته مغزی |
آتروفی بینایی اتوزومال غالب (ADOA) یک بیماری میتوکندریایی ناشی از جهش در ژن OPA1 است که در دوران مدرسه به صورت کاهش بینایی دوطرفه تشخیص داده میشود. تفاوت جنسیتی ندارد و با نقص اکتسابی دید رنگی نوع سوم همراه است. در OCT نازک شدن دسته فیبرهای پاپیلوماکولار مشاهده میشود. افتراق از DDON بر اساس الگوی وراثت، وجود یا عدم وجود کاهش شنوایی و دیستونی انجام میشود.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”درمان اختصاصی برای DDON وجود ندارد. مدیریت بر درمان علامتی و همکاری چندتخصصی متمرکز است.
- مدیریت بینایی: معاینات منظم چشم (حدت بینایی، دید رنگی، میدان بینایی، VEP، فوندوس) توصیه میشود. اصلاح عیوب انکساری برای بهترین حدت بینایی اصلاحشده انجام شود.
- مراقبت از کمبینایی: استفاده از وسایل کمکبینایی و مداخله زودهنگام توصیه میشود. در نوروپاتیهای ارثی بینایی، با توجه به عدم وجود درمان مؤثر در حال حاضر، مراقبت از کمبینایی و مشاوره با بیمار اصلیترین اقدام است.
- مدیریت شنوایی: استفاده از سمعک یا کاشت حلزون بررسی شود.
- مدیریت اختلالات حرکتی: حفظ مهارتهای حرکتی درشت از طریق فیزیوتراپی.
- اختلال بلع: ارزیابی و آموزش عملکرد بلع از طریق گفتاردرمانی انجام میشود1).
- مشاوره ژنتیک: ارائه گزینههای جستجوی ناقل و تشخیص پیش از تولد.
- حمایت اجتماعی: همکاری با خدمات حمایت اجتماعی قوی و خدمات ویژه بیماران و خانوادهها برای دستیابی به سازگاری مثبت از سنین پایین.
Q
آیا درمان قطعی برای DDON وجود دارد؟
A
در حال حاضر درمان اختصاصی برای توقف پیشرفت بیماری وجود ندارد. مدیریت بیماری عمدتاً بر درمان علامتی اختلالات بینایی، شنوایی و حرکتی متمرکز است. با این حال، از آنجایی که این بیماری یک اختلال تکژنی است، امید به درمان هدفمند در آینده وجود دارد. برای جزئیات بیشتر به بخش «پژوهشهای اخیر» مراجعه کنید.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری”ژن TIMM8A پروتئینی به همین نام را کد میکند که در فضای بین غشایی میتوکندری قرار دارد. پروتئین TIMM8A با سایر پروتئینهای کوچک TIMM کمپلکس تشکیل میدهد و به عنوان یک شپرون عمل میکند که پروتئینهای کدشده توسط ژنوم هسته را از طریق فضای بین غشایی به غشای داخلی میتوکندری منتقل میکند.
از دست دادن عملکرد TIMM8A از طریق مکانیسمهای زیر باعث تخریب نورونها میشود:
- اختلال در تشکیل کمپلکس DDP1/TIMM8a-TIMM13: سطح Tim23 در غشای داخلی میتوکندری کاهش یافته و انتقال پروتئین مختل میشود1).
- ناهنجاری میتوکندری: در ردههای سلولی DDON، میتوکندریهای غیرطبیعی و کشیده مشاهده شده است که نشاندهنده اختلال در تنظیم همجوشی و شکافت است.
- استرس اکسیداتیو: مهار کمپلکس IV زنجیره انتقال الکترون منجر به تولید گونههای فعال اکسیژن (ROS) میشود. عوامل پیشبرنده آپوپتوز مانند آزادسازی سیتوکروم C القا میشوند.
- اختلال متابولیسم آهن: در برخی موارد، رسوب آهن در عقدههای قاعدهای مشاهده شده است که نشاندهنده اختلال در تنظیم متابولیسم آهن ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری و دخالت فروپتوز (مرگ سلولی ناشی از پراکسیداسیون لیپیدی وابسته به آهن) است1).
محصول ژن TIMM8A در نورونهای بزرگ سیستم عصبی مرکزی، ساقه مغز، مخچه و عقدههای قاعدهای افزایش بیان دارد. به همین دلیل، این نواحی به طور انتخابی آسیب میبینند.
در مورد مسیر بینایی، علاوه بر از بین رفتن سلولهای گانگلیونی شبکیه و تخریب رشتههای عصبی بینایی، از دست رفتن نورونهای قشر مخطط به ویژه در ناحیه شیار خاری رخ میدهد. الگویی که در آن کاهش متابولیسم لوب پسسر پیش از گسترش به آتروفی منتشر قشر مغز رخ میدهد، با آسیب محیطی به تنهایی قابل توضیح نیست و تخریب گسترده سیستم عصبی مرکزی از ویژگیهای DDON است.
در آتروفی بینایی اتوزومال غالب (ADOA)، جهش در پروتئین OPA1 منجر به میتوکندریهای کروی و کوتاه میشود که در تضاد کامل با شکل کشیده DDON است. با این حال، هر دو بیماری با کاهش شنوایی حسی-عصبی و آتروفی بینایی مشخص میشوند و اختلال در تنظیم همجوشی و شکافت میتوکندری به عنوان زمینه پاتوفیزیولوژیک مشترک عمل میکند.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”از آنجایی که DDON ناشی از ناهنجاری یک ژن واحد است، انتظار میرود درمان هدفمند توسعه یابد.
درمان جهشویژهی خوانشگذر: رویکردی پیشنهاد شده است که با «رد شدن از» کدون توقف زودهنگام، پروتئین کامل TIMM8A تولید شود. این روش بر اساس مکانیسم مشابه داروهای مورد استفاده در فیبروز کیستیک است.
درمان با کیلیتکننده آهن:
ونترا و همکاران (2025) یک مرد ۱۶ ساله با جهش جدید TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) را گزارش کردند که بدون کاهش شنوایی، دیستونی و رسوب آهن در عقدههای قاعدهای داشت1). نویسندگان اشاره کردند که اختلال متابولیسم آهن ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری ممکن است از طریق فروپتوز تخریب عصبی را تسریع کند و پیشنهاد کردند که عوامل کیلیتکننده آهن مانند دفروکسامین میتوانند کاندیدای درمانی باشند. برای این بیمار، تجویز آزمایشی پانتوتنات و پانتتین نیز آغاز شد، اما اثربخشی آن در دست ارزیابی است.
ژن درمانی: رویکردهایی مانند بیان ژن آلوتوپیک، ویرایش ژن و درمان با سلولهای بنیادی برای نوروپاتیهای ارثی بینایی به طور کلی در حال مطالعه هستند. هنوز هیچ گزارش بالینی از ژن درمانی اختصاصی برای DDON وجود ندارد، اما از آنجایی که یک بیماری تکژنی است، از نظر تئوری هدف امیدوارکنندهای است.
۸. منابع
Section titled “۸. منابع”- Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
- Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
- Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.