MELAS (انسفالوپاتی میتوکندریایی، اسیدوز لاکتیک و اپیزودهای شبهسکته) یک بیماری میتوکندریایی است که اولین بار در سال 1984 گزارش شد. سه ویژگی بارز آن عبارتند از: (1) انسفالوپاتی همراه با تشنج و زوال عقل، (2) اسیدوز لاکتیک و فیبرهای قرمز ناهموار در بیوپسی عضله، و (3) اپیزودهای شبهسکته (SLE) قبل از 40 سالگی.
در میان اختلالات میتوکندریایی، MELAS یکی از شایعترین بیماریها است. شیوع جهانی آن 11.5 نفر در هر 100,000 نفر تخمین زده میشود، در حالی که در ژاپن 0.2 نفر در هر 100,000 نفر گزارش شده است. الگوی وراثت تقریباً همیشه از طریق مادر است.
بیش از 50٪ از بیماران علائم چشمی دارند و این علائم اغلب دلیل مراجعه به چشمپزشک است.
شیوع جهانی آن 11.5 نفر در هر 100,000 نفر است. در ژاپن 0.2 نفر در هر 100,000 نفر گزارش شده است که بیماری نسبتاً نادری است. شایعترین جهش عامل، m.3243A>G، در فنلاند 16 تا 18 نفر در هر 100,000 نفر و در استرالیا 236 نفر در هر 100,000 نفر شیوع دارد که تفاوتهای منطقهای را نشان میدهد.
یافتههای چشمی در MELAS متنوع بوده و از بخش قدامی چشم تا بخش خلفی و نورو-افتالمولوژی گسترده است.
یافتههای فوندوس و شبکیه
رتینوپاتی پیگمانته: در ۱۵ تا ۲۰٪ از بیماران گزارش شده است. شامل آتروفی کوریورتینال و تغییرات لکهدار RPE. همچنین گزارش شده است که ۸۶٪ از ناقلان m.3243A>G نوعی دیستروفی شبکیه دارند. 4)
آتروفی عصب بینایی: در حدود ۲۰٪ گزارش شده است.
دژنراسیون ماکولا و دیستروفی ماکولا: شامل دیستروفی شبکیه با حفظ حفره مرکزی.
دژنراسیون ماکولار زردهای (Vitelliform macular dystrophy): نادر است اما مواردی در کودکان گزارش شده است. 1)
یافتههای نورو-افتالمولوژی
افتالموپلژی خارجی پیشرونده (PEO): در ۱۰ تا ۱۵٪ موارد گزارش میشود. اختلال حرکتی چشم در همه جهات به تدریج پیشرفت میکند.
پتوز (افتادگی پلک): به تدریج از یک چشم به هر دو چشم پیشرفت میکند.
همیانوپسی همنام و کوری قشری: به عنوان عارضه پس از حملات سکته مغزی رخ میدهد.
نیستاگموس: گزارش شده است.
سایر یافتهها
آب مروارید: ممکن است همراه باشد.
ناهنجاری انکساری: گزارش شده است.
گلوکوم نئوواسکولار (NVG): بسیار نادر. در موارد جهش m.3243A>G گزارش شده است. 4)
ناهنجاری سلولهای اندوتلیال قرنیه: در ناقلان جهش m.3243A>G، پلیمگتیسم و گوتای خفیف گزارش شده است که ممکن است به عنوان نشانگر زیستی عمل کند.
مکانیسمهای متعددی درگیر هستند. کوری قشری و همیانوپسی همنام ناشی از حملات سکتهمانند، آسیب شبکیه به دلیل رتینوپاتی پیگمانته یا دیستروفی ماکولا، آتروفی عصب بینایی و آب مروارید وجود دارد. علت کاهش بینایی بسته به شروع حاد یا پیشرونده تدریجی متفاوت است.
علت MELAS جهش در DNA میتوکندریایی (mtDNA) است و به صورت وراثت مادری منتقل میشود.
هتروپلاسمی و اثر آستانه: توزیع بافتی mtDNA جهشیافته و آستانه در هر بافت، فنوتیپ را تعیین میکند. همه ناقلان جهش لزوماً مبتلا نمیشوند.
لزوماً منجر به بیماری نمیشود. هتروپلاسمی (نسبت mtDNA جهشیافته) و آستانه در هر بافت فنوتیپ را تعیین میکند، بنابراین همه ناقلان جهش لزوماً بیمار نمیشوند. ممکن است به صورت فنوتیپهای خفیفتر (مانند MIDD: سندرم دیابت و ناشنوایی میتوکندریایی) بروز کند.
برای تشخیص MELAS عمدتاً از دو معیار استفاده میشود.
معیارهای تشخیصی هیرانو (Hirano) 1992: (1) انسفالوپاتی (زوال عقل و/یا تشنج)، (2) حملات سکتهمانند در سنین پایین، (3) شواهد اختلال عملکرد میتوکندری (اسیدوز لاکتیک یا الیاف قرمز پارگیدار)؛ هر سه مورد الزامی است.
معیارهای تشخیصی MELAS ژاپن 2012 (Yatsuga و همکاران): حداقل 2 مورد از دسته A (سردرد + استفراغ، تشنج، همیپارزی، کورتیکال کوری، ضایعه حاد قشری) و حداقل 2 مورد از دسته B (افزایش لاکتات پلاسما/مایع مغزی-نخاعی، ناهنجاری در بیوپسی عضله، جهش ژنی مرتبط با MELAS) الزامی است. 2)7)
در افتراق از دیستروفیهای ارثی شبکیه، استفاده از پانل ژنی شامل آزمایش ژنوم میتوکندری اهمیت دارد. توجه داشته باشید که پانل اولیه IRD ممکن است شامل ژنهای میتوکندری نباشد. 4)
درمان علامتی اساس کار است و درمان قطعی وجود ندارد.
درمان کوکتل میتوکندریایی شامل داروهای زیر است.
درمان حاد حملات شبه سکته مغزی با ال-آرژینین وریدی توصیه میشود. شروع درمان در ۵ ساعت اولیه مطلوب است و پس از ۲ روز تزریق وریدی، به مصرف خوراکی تغییر مییابد. 5) پس از اولین SLE، برای پیشگیری از عود، آرژینین خوراکی ادامه مییابد.
کنترل تشنج با داروهای ضد صرع نیز مهم است. لووتیراستام، اکسکاربازپین، لاموتریژین و غیره استفاده میشود. والپروات به دلیل سمیت میتوکندریایی منع مصرف دارد. 5)7)
مدیریت کمشنوایی ممکن است شامل کاشت حلزون باشد.
در مدیریت دیابت، متفورمین به دلیل خطر اسیدوز لاکتیک منع مصرف دارد. گزارش شده است که داروهای اینکرتین (آگونیستهای گیرنده GLP-1، مهارکنندههای DPP-4) بهترین گزینه هستند. 3)
پیگیری سالانه چشمپزشکی توصیه میشود. درمان عمدتاً شامل درمان علامتی متمرکز بر شکایات چشمی است.
بارداری یک حالت با نیاز انرژی بالا است و ممکن است باعث شروع یا تشدید MELAS شود. 6) پایش دیابت، نارسایی تنفسی و عملکرد قلب ضروری است. مشاوره ژنتیک توصیه میشود، اما حساسیت غربالگری قبل از تولد ۱۰۰٪ نیست.
در مدیریت زایمان، اجتناب از زایمان طولانی، بیحسی اپیدورال زودهنگام، محدود کردن مرحله دوم به ۶۰ دقیقه و پایش لاکتات توصیه میشود. مدیریت چندتخصصی بر اساس دستورالعملهای بیماری میتوکندریایی نیوکاسل اساس کار است. 6)
درمانهای علامتی شامل استفاده از عینک مخصوص (کلاج پلک)، بلفاروپلاستی و اسلینگ عضله پیشانی (فرونتالیس اسلینگ) است. از آنجایی که عضلات خارج چشمی درگیر هستند، در صورت ناکافی بودن عملکرد بالابرنده پلک، اغلب اسلینگ عضله پیشانی انتخاب میشود.
پاتوفیزیولوژی زمینهای MELAS نارسایی زنجیره انتقال الکترون میتوکندری است. جهش mtDNA ترجمه پروتئین را کاهش داده و به دلیل اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو، نارسایی تولید ATP ایجاد میکند. بافتهای با نیاز انرژی بالا (مغز، عضله، اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه، اندوتلیوم قرنیه و عضلات خارج چشمی) به طور انتخابی آسیب میبینند.
مکانیسم ایجاد حملات شبه سکته مغزی: کمبود نسبی NO (نیتریک اکسید) نقش مهمی ایفا میکند.
پاتولوژی چشمی: اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه (RPE) دارای محتوای میتوکندری بالا و فعالیت متابولیکی زیاد است. آسیب RPE باعث رتینوپاتی پیگمانته و دیستروفی ماکولا میشود. 1)
طیف پیوسته با MIDD: جهش m.3243A>G میتواند باعث هر دو بیماری MIDD (سندرم دیابت و ناشنوایی میتوکندریایی) و MELAS شود. MIDD فنوتیپ خفیفتری است و پیشرفت به سمت MELAS به عنوان یک فرضیه مطرح شده است. 4)
Ghosh و همکاران (2022) یک مرد 33 ساله با جهش m.13513G>A (MT-ND5) (نرخ هتروپلاسمی 11٪، لنفوسیت) مبتلا به MELAS را گزارش کردند. 7) جهش m.13513G>A در ژن MT-ND5 که زیرواحد کمپلکس I زنجیره تنفسی را کد میکند قرار دارد و تغییر اسید آمینه D393N باعث از دست رفتن محل واکنش کینون و کاهش فعالیت فسفوریلاسیون اکسیداتیو میشود. این جهش باعث حملات سکتهمانند مکرر از سن 23 سالگی شده و حتی با نرخ هتروپلاسمی پایین نیز بیماریزایی بالایی نشان میدهد.
Alves و همکاران (2023) در یک مطالعه گذشتهنگر بر روی 35 مورد، MELAS را به دو الگوی فنوتیپی «کلاسیک» و «غیرمعمول» طبقهبندی کردند.2) نوع کلاسیک با کاهش شنوایی حسی-عصبی (SNHL)، کاهش بینایی در شروع SLE، سن بالای 10 سال در اولین SLE، و ضایعات بزرگ کورتیکال شبه سکته (≥30 میلیمتر) مشخص میشود و بیشتر با جهشهای mt-tRNA همراه است. نوع غیرمعمول با تأخیر رشد، همپوشانی سندرم Leigh، سن زیر 10 سال در اولین SLE، ضایعات کوچک، و توزیع قدامی-مخچهای مشخص میشود و بیشتر با ژنهای زیرواحد زنجیره تنفسی همراه است. گروه غیرمعمول به طور معنیداری خطر نارسایی تنفسی و اختلال عملکرد بصل النخاع را داشت و پیشآگهی بدتری داشت. انتظار میرود این طبقهبندی در طراحی کارآزماییهای بالینی با زیرگروههای همگن کاربرد داشته باشد.
جاهریگ و همکاران (2023) یک بیمار دختر 11 ساله مبتلا به MELAS (m.3243A>G با هتروپلاسمی 72%) را با ضایعات زردهای ماکولا در هر دو چشم گزارش کردند.1) بهترین دید اصلاحشده 20/30 و 20/25 بدون علامت بود. OCT ضایعات گنبدی شکل با بازتاب بالا در زیر شبکیه را نشان داد و EOG طبیعی بود. پانل NGS بزرگ برای ژنهای IRD مانند BEST1، PRPH2، IMPG1 و IMPG2 هیچ جهش بیماریزایی را نشان نداد. به دلیل بدون علامت بودن، ممکن است نادیده گرفته شود و اهمیت غربالگری ضایعات زردهای ماکولا در MELAS را نشان میدهد.
خانا و همکاران (2024) بروز NVG را در یک زن 48 ساله (m.3243A>G 39.7%، همراه با دیابت و کاهش شنوایی) گزارش کردند.4) در هر دو چشم، رگهای جدید عنبیه، آتروفی ماکولا و دیسک بینایی عروق جدید (NVD) مشاهده شد و PRP و آفلیبرسپت انجام شد. در چشم راست، نیاز به قرار دادن شنت لوله گلوکوم پیدا شد. اهمیت آزمایش ژنتیکی شامل پانل ژن میتوکندریایی تأکید شده است.
سن و همکاران (2021) یک مورد تشدید SLE به دنبال عفونت COVID-19 را گزارش کردند.5) عفونت به عنوان استرس کاتابولیک، اسیدوز لاکتیک را تشدید میکند. پیشنهاد مدیریت جداگانه زمانی L-آرژینین وریدی و داروهای ضد انعقاد (اجتناب از تجویز همزمان) ارائه شده است.
فینسترر و همکاران (2022) سندرم همپوشانی MELAS/Leigh ناشی از جهش m.13513G>A را گزارش کردند.8) نارسایی تنفسی و اختلال بلع به دلیل آسیب ساقه مغز، علت اصلی مرگ است و موارد نشاندهنده همپوشانی MELAS و سندرم Leigh در حال افزایش است.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
