MELAS的眼部表现

一目了然的要点

一目了然的要点

• MELAS是由线粒体DNA突变引起的遗传性疾病，最常见的突变是m.3243A>G。
• 超过50%的患者有某种眼部体征。
• 色素性视网膜病变（15–20%）、视神经萎缩（约20%）和进行性外眼肌麻痹（10–15%）是主要眼部表现。
• 卒中样发作后遗症可能出现同向偏盲和皮质盲。
• 治疗以对症为主，尚无根治方法。
• 丙戊酸、二甲双胍和氨基糖苷类抗生素具有线粒体毒性，因此禁忌或应避免使用。
• 建议每年进行眼科随访。

1. MELAS的眼科表现

MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作）是一种于1984年首次报道的线粒体疾病。其三个典型特征为：（1）伴有癫痫和痴呆的脑病，（2）乳酸酸中毒和肌肉活检中的破碎红纤维，（3）40岁前发生的卒中样发作（SLE）。

MELAS是最常见的线粒体疾病之一。全球患病率约为每10万人11.5例，日本报告为每10万人0.2例。遗传方式几乎均为母系遗传。

超过50%的患者有眼科表现，这常成为就诊眼科的原因。

Q MELAS有多常见？

A

全球患病率约为每10万人11.5例。在日本，报告为每10万人0.2例，是一种相对罕见的疾病。最常见的致病突变m.3243A>G的患病率存在地区差异：芬兰为每10万人16–18例，澳大利亚为每10万人236例。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

• 视力下降：可为缓慢进行性，或伴随卒中样发作急性起病。
• 视野缺损：卒中样发作累及视交叉后视路，导致同向偏盲和皮质盲。
• 眼睑下垂：从单眼开始，逐渐进展至双眼。
• 复视和眼球运动障碍：由进行性眼外肌麻痹（PEO）引起。各方向的眼球运动障碍缓慢进展。

临床所见

MELAS的眼科表现多样，范围从前段到后段及神经眼科领域。

眼底和视网膜所见

色素性视网膜病变：据报道见于15-20%的患者。包括脉络膜视网膜萎缩和RPE斑驳状改变。有报告称m.3243A>G携带者中86%存在某种形式的视网膜营养不良。⁴⁾

视神经萎缩：约20%的病例有报道。

黄斑变性/黄斑营养不良：包括中心凹保留型视网膜营养不良。

卵黄样黄斑病变：罕见，但有儿童病例报道。¹⁾

神经眼科表现

进行性眼外肌麻痹（PEO）：10–15%的病例有报道。各方向眼球运动障碍缓慢进展。

上睑下垂：从单眼逐渐进展为双眼。

同向偏盲和皮质盲：作为卒中样发作的后遗症出现。

眼球震颤：有报道。

其他发现

白内障：可能合并发生。

屈光不正：有报道。

新生血管性青光眼（NVG）：极为罕见。有m.3243A>G突变病例的报道。⁴⁾

角膜内皮细胞异常：m.3243A>G突变携带者中已报道有多形性改变和轻度角膜内皮滴状赘疣，可能成为生物标志物。

Q MELAS导致视力下降的原因有哪些？

A

涉及多种机制。包括卒中样发作引起的皮质盲或同向偏盲、色素性视网膜病变和黄斑营养不良等视网膜疾病、视神经萎缩以及白内障。视力下降是急性发作还是缓慢进展，其原因有所不同。

3. 病因与风险因素

MELAS的病因是线粒体DNA（mtDNA）突变，遵循母系遗传模式。

• m.3243A>G突变：MT-TL1基因的点突变。约占所有病例的80%，是最常见的致病突变。
• 其他突变：m.3271T>C、m.3252A>G（均在MT-TL1基因）、MT-ND基因群（MT-ND1、MT-ND3、MT-ND5）、MT-ATP6、MT-ATP8等也有报道。²⁾
• m.13513G>A（MT-ND5）：该突变可导致MELAS、Leigh综合征、LHON和MELAS/Leigh重叠综合征。⁷⁾

异质性和阈值效应：突变mtDNA的组织分布和各组织的阈值决定表型。并非所有携带突变的人都会发病。

预防与日常护理

由于发热性疾病等身体应激可能诱发急性加重，请接种所有疫苗。避免使用具有线粒体毒性的药物（氨基糖苷类抗生素、利奈唑胺、丙戊酸、二甲双胍）。也要避免吸烟和饮酒。孕妇需要监测糖尿病和呼吸衰竭。

Q 携带m.3243A>G突变就一定会患上MELAS吗？

A

并非所有人都会发病。由于异质性（突变mtDNA的比例）和各组织的阈值决定表型，并非所有携带突变的人都会发病。也可能表现为较轻的表型（如MIDD：线粒体糖尿病和耳聋综合征）。

4. 诊断与检查方法

诊断标准

MELAS的诊断标准主要有两种。

1992年Hirano诊断标准：(1) 脑病（痴呆和/或癫痫），(2) 年轻时出现卒中样发作，(3) 线粒体功能障碍的证据（乳酸酸中毒或破碎红纤维）。需满足全部三项。

2012年日本MELAS诊断标准（Yatsuga等）：A类（头痛+呕吐、癫痫、偏瘫、皮质盲、急性皮质病变）至少2项，B类（血浆/脑脊液乳酸升高、肌肉活检异常、MELAS相关基因突变）至少2项。²⁾⁷⁾

检查方法

• 基因检测：确诊方法。m.3243A>G最常见（约占80%病例）。通过颊黏膜拭子或肌肉组织检测。血液淋巴细胞中的异质性率可能随年龄增长而下降。
• 肌肉活检：Gomori三色染色可见破碎红纤维（RRF）。COX活性正常的RRF是MELAS的特征。
• 血液检查：血乳酸和丙酮酸水平升高，乳酸/丙酮酸比值升高，CK升高。
• 头部MRI：卒中样病变（不符合血管分布区的皮质病变）。DWI高信号。典型型以枕叶和颞叶为主，非典型型表现为前部散在分布。²⁾
• MR波谱成像：基底节等区域出现乳酸峰。⁸⁾

眼科检查

• 眼底检查：RPE斑点状改变、脉络膜血管透见、色素沉着变化。
• 眼底自发荧光（FAF）：高荧光和低荧光模式。
• 光学相干断层扫描（OCT）：外层视网膜萎缩、EZ/IZ/RPE层改变。卵黄样病变中可见穹顶状视网膜下高反射病灶。¹⁾
• 全视野视网膜电图（ffERG）：全面评估视网膜功能。MELAS患者的母亲病例中报道了暗适应混合反应振幅轻度降低和30Hz闪烁光时间延迟。¹⁾
• 眼电图（EOG）：有助于鉴别卵黄样黄斑病变与Best病（EOG正常）。¹⁾
• 微视野检查：黄斑敏感度下降的定量评估。¹⁾

在鉴别遗传性视网膜营养不良时，使用包括线粒体基因组检测的基因面板非常重要。注意初始IRD面板可能不包含线粒体基因。⁴⁾

5. 标准治疗方法

以对症治疗为主，尚无根治性治疗方法。

全身管理

线粒体鸡尾酒疗法使用以下药物。

• 辅酶Q10：用作线粒体电子传递链的辅酶。
• 左卡尼汀：有报告称每日两次，每次500mg给药。³⁾
• 左旋精氨酸：有报告称每日两次，每次2g给药。³⁾ 作为NO前体促进血管扩张。用于MELAS的预防和急性期治疗。
• B族维生素：核黄素、硫胺素、吡哆醇。⁵⁾

对于卒中样发作的急性期治疗，推荐静脉注射左旋精氨酸。 最好在发病5小时内开始，急性期静脉注射2天后改为口服。⁵⁾ 首次MELAS发作后，持续口服精氨酸以预防复发。

使用抗癫痫药物进行惊厥管理也很重要。常用左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪等。丙戊酸因线粒体毒性而禁忌使用。⁵⁾⁷⁾

听力损失管理可能适用人工耳蜗。

糖尿病管理：由于乳酸酸中毒风险，二甲双胍禁忌使用。有报道称肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂）是最佳选择。³⁾

眼科管理

建议每年进行眼科随访。治疗主要针对眼部症状进行对症处理。

• 上睑下垂：眼睑支撑器、眼睑成形术、额肌悬吊术。
• 斜视：为在第一眼位矫正，对导致偏斜的眼外肌进行缩短术。若角度较大，也可行拮抗肌后徙术。
• 如果发生新生血管性青光眼（NVG）：抗VEGF玻璃体腔注射（如阿柏西普）、全视网膜光凝（PRP）、青光眼引流阀植入术。⁴⁾

妊娠期管理

妊娠是一种高能量需求状态，可能诱发MELAS的首次发作或加重。⁶⁾ 需要监测糖尿病、呼吸衰竭和心功能。建议进行遗传咨询，但产前筛查的敏感性并非100%。

分娩管理建议避免产程延长、早期硬膜外麻醉、第二产程限制在60分钟内以及乳酸监测。基于纽卡斯尔线粒体疾病指南的多学科管理是基础。⁶⁾

治疗注意事项

• 丙戊酸具有线粒体毒性，禁忌使用。
• 二甲双胍因可能加重乳酸酸中毒而禁忌使用。
• 氨基糖苷类抗生素和利奈唑胺因线粒体毒性而避免使用。
• 类固醇因可能促进分解代谢并加重乳酸酸中毒，通常避免使用。⁵⁾
• 静脉注射精氨酸与抗凝药同时使用因理论上存在出血风险，应错开给药时间。⁵⁾
• 麻醉时：避免使用琥珀胆碱（肌病和高钾血症风险），避免持续输注丙泊酚，避免使用含乳酸的液体（如哈特曼液）。⁶⁾

Q MELAS引起的上睑下垂有哪些治疗方法？

A

对症治疗包括眼睑夹（安装在眼镜框上的支撑装置）、眼睑成形术和额肌悬吊术。由于外眼肌受累，当提上睑肌功能不足时，常选择额肌悬吊术。

6. 病理生理学与详细发病机制

MELAS的根本病理是线粒体电子传递链功能障碍。mtDNA突变导致蛋白质翻译减少，氧化磷酸化障碍引起ATP生成不足。高能量需求组织（脑、肌肉、视网膜色素上皮、角膜内皮、外眼肌）选择性受损。

卒中样发作的发病机制：NO（一氧化氮）的相对不足起重要作用。

• 前体物质减少及血管内皮细胞NO生成降低
• 环氧化酶隔离及转化为活性氮物种
• → 血管扩张不全 → 缺血 → 卒中样发作

眼部病理：视网膜色素上皮（RPE）线粒体含量高，代谢活性高。RPE损伤导致色素性视网膜病变和黄斑营养不良。¹⁾

与MIDD的连续谱：m.3243A>G突变可引起MIDD（线粒体糖尿病和耳聋综合征）和MELAS。MIDD是较轻的表型，有假说认为可进展为MELAS。⁴⁾

Ghosh等人（2022）报告了一名33岁男性因m.13513G>A（MT-ND5）突变（异质性率11%，淋巴细胞）导致的MELAS。⁷⁾ m.13513G>A突变位于编码呼吸链复合体I亚基的MT-ND5基因上，D393N氨基酸变化导致醌反应位点丧失和氧化磷酸化活性降低。该突变从23岁开始引起反复卒中样发作，表明即使异质性率低也具有高致病性。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

经典与非典型MELAS的表型分类

Alves等人（2023）在一项35例的回顾性研究中，将MELAS分为“经典型”和“非典型型”两种表型模式。²⁾ 经典型以感音神经性耳聋（SNHL）、SLE发作时视力下降、首次SLE发作年龄>10岁、大型皮质卒中样病变（≥30mm）为特征，mt-tRNA突变较多。非典型型以发育迟缓、与Leigh综合征重叠、首次SLE发作年龄≤10岁、小型病变、前部/小脑分布为特征，呼吸链亚单位基因突变较多。非典型组呼吸衰竭和延髓功能障碍的风险显著增高，预后不良。有望应用于使用均质亚组的临床试验设计。

MELAS儿童病例中的卵黄样黄斑病变

Jahrig等人（2023）报告了一名11岁女性MELAS患者（m.3243A>G 72%异质性）出现双眼卵黄样黄斑病变。¹⁾ 最佳矫正视力为20/30和20/25，无症状。OCT显示视网膜下穹顶状高反射病变，EOG正常。大规模NGS panel未检测到BEST1、PRPH2、IMPG1、IMPG2等IRD基因的致病性变异。由于无症状可能被忽略，提示了MELAS中卵黄样黄斑病变筛查的重要性。

MELAS中的新生血管性青光眼

Khanna等人（2024）报告了一名48岁女性（m.3243A>G 39.7%，合并糖尿病和听力损失）发生NVG。⁴⁾ 双眼出现虹膜新生血管、黄斑萎缩和视盘新生血管（NVD），进行了PRP和阿柏西普治疗。右眼需要植入青光眼引流阀。强调了包括线粒体基因 panel 在内的基因检测的重要性。

COVID-19感染与MELAS管理

Sen等人（2021）报告了一例因COVID-19感染导致SLE恶化的病例。⁵⁾ 感染作为分解代谢应激会加重乳酸酸中毒。提出了静脉注射L-精氨酸和抗凝药的时间分离管理（避免同时给药）的建议。

MELAS/Leigh重叠综合征

Finsterer等人（2022）报告了一例由m.13513G>A突变引起的MELAS/Leigh重叠综合征。⁸⁾ 脑干受累导致的呼吸衰竭和吞咽困难是主要死因，MELAS与Leigh综合征重叠的病例正在积累中。

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8. 参考文献

1. Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2023;30:101842. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101842. PMID:37096132; PMCID:PMC10121376.

2. Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, Tara SZ, Ganetzky R, Viaene AN, et al. MELAS: Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR. American journal of neuroradiology. 2023;44(5):602-610. doi:10.3174/ajnr.A7837. PMID:37024306; PMCID:PMC10171385.

3. Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.

4. Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2024;34:102064. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102064. PMID:38707951; PMCID:PMC11067001.

5. Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021. doi:10.1007/s00415-021-10538-1.

6. Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) syndrome in pregnancy. BMJ case reports. 2021;14(4). doi:10.1136/bcr-2020-235111. PMID:33827862; PMCID:PMC8030665.

7. Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clinical case reports. 2022;10(2):e05361. doi:10.1002/ccr3.5361. PMID:35140962; PMCID:PMC8811176.

8. Josef Finsterer, John Hayman. Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.24746.