MELAS的眼部表现

一目了然的要点

1. MELAS的眼科表现

MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作）是一种于1984年首次报道的线粒体疾病。其三个典型特征为：（1）伴有癫痫和痴呆的脑病，（2）乳酸酸中毒和肌肉活检中的破碎红纤维，（3）40岁前发生的卒中样发作（SLE）。

MELAS是最常见的线粒体疾病之一。全球患病率约为每10万人11.5例，日本报告为每10万人0.2例。遗传方式几乎均为母系遗传。

超过50%的患者有眼科表现，这常成为就诊眼科的原因。

Q MELAS有多常见？

全球患病率约为每10万人11.5例。在日本，报告为每10万人0.2例，是一种相对罕见的疾病。最常见的致病突变m.3243A>G的患病率存在地区差异：芬兰为每10万人16–18例，澳大利亚为每10万人236例。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

视力下降：可为缓慢进行性，或伴随卒中样发作急性起病。
视野缺损：卒中样发作累及视交叉后视路，导致同向偏盲和皮质盲。
眼睑下垂：从单眼开始，逐渐进展至双眼。
复视和眼球运动障碍：由进行性眼外肌麻痹（PEO）引起。各方向的眼球运动障碍缓慢进展。

临床所见

MELAS的眼科表现多样，范围从前段到后段及神经眼科领域。

眼底和视网膜所见

色素性视网膜病变：据报道见于15-20%的患者。包括脉络膜视网膜萎缩和RPE斑驳状改变。有报告称m.3243A>G携带者中86%存在某种形式的视网膜营养不良。⁴⁾

视神经萎缩：约20%的病例有报道。

黄斑变性/黄斑营养不良：包括中心凹保留型视网膜营养不良。

卵黄样黄斑病变：罕见，但有儿童病例报道。¹⁾

神经眼科表现

进行性眼外肌麻痹（PEO）：10–15%的病例有报道。各方向眼球运动障碍缓慢进展。

上睑下垂：从单眼逐渐进展为双眼。

同向偏盲和皮质盲：作为卒中样发作的后遗症出现。

眼球震颤：有报道。

其他发现

白内障：可能合并发生。

屈光不正：有报道。

新生血管性青光眼（NVG）：极为罕见。有m.3243A>G突变病例的报道。⁴⁾

角膜内皮细胞异常：m.3243A>G突变携带者中已报道有多形性改变和轻度角膜内皮滴状赘疣，可能成为生物标志物。

Q MELAS导致视力下降的原因有哪些？

涉及多种机制。包括卒中样发作引起的皮质盲或同向偏盲、色素性视网膜病变和黄斑营养不良等视网膜疾病、视神经萎缩以及白内障。视力下降是急性发作还是缓慢进展，其原因有所不同。

3. 病因与风险因素

MELAS的病因是线粒体DNA（mtDNA）突变，遵循母系遗传模式。

m.3243A>G突变：MT-TL1基因的点突变。约占所有病例的80%，是最常见的致病突变。
其他突变：m.3271T>C、m.3252A>G（均在MT-TL1基因）、MT-ND基因群（MT-ND1、MT-ND3、MT-ND5）、MT-ATP6、MT-ATP8等也有报道。²⁾
m.13513G>A（MT-ND5）：该突变可导致MELAS、Leigh综合征、LHON和MELAS/Leigh重叠综合征。⁷⁾

异质性和阈值效应：突变mtDNA的组织分布和各组织的阈值决定表型。并非所有携带突变的人都会发病。

Q 携带m.3243A>G突变就一定会患上MELAS吗？

并非所有人都会发病。由于异质性（突变mtDNA的比例）和各组织的阈值决定表型，并非所有携带突变的人都会发病。也可能表现为较轻的表型（如MIDD：线粒体糖尿病和耳聋综合征）。

4. 诊断与检查方法

诊断标准

MELAS的诊断标准主要有两种。

1992年Hirano诊断标准：(1) 脑病（痴呆和/或癫痫），(2) 年轻时出现卒中样发作，(3) 线粒体功能障碍的证据（乳酸酸中毒或破碎红纤维）。需满足全部三项。

2012年日本MELAS诊断标准（Yatsuga等）：A类（头痛+呕吐、癫痫、偏瘫、皮质盲、急性皮质病变）至少2项，B类（血浆/脑脊液乳酸升高、肌肉活检异常、MELAS相关基因突变）至少2项。²⁾⁷⁾

检查方法

基因检测：确诊方法。m.3243A>G最常见（约占80%病例）。通过颊黏膜拭子或肌肉组织检测。血液淋巴细胞中的异质性率可能随年龄增长而下降。
肌肉活检：Gomori三色染色可见破碎红纤维（RRF）。COX活性正常的RRF是MELAS的特征。
血液检查：血乳酸和丙酮酸水平升高，乳酸/丙酮酸比值升高，CK升高。
头部MRI：卒中样病变（不符合血管分布区的皮质病变）。DWI高信号。典型型以枕叶和颞叶为主，非典型型表现为前部散在分布。²⁾
MR波谱成像：基底节等区域出现乳酸峰。⁸⁾

眼科检查

眼底检查：RPE斑点状改变、脉络膜血管透见、色素沉着变化。
眼底自发荧光（FAF）：高荧光和低荧光模式。
光学相干断层扫描（OCT）：外层视网膜萎缩、EZ/IZ/RPE层改变。卵黄样病变中可见穹顶状视网膜下高反射病灶。¹⁾
全视野视网膜电图（ffERG）：全面评估视网膜功能。MELAS患者的母亲病例中报道了暗适应混合反应振幅轻度降低和30Hz闪烁光时间延迟。¹⁾
眼电图（EOG）：有助于鉴别卵黄样黄斑病变与Best病（EOG正常）。¹⁾
微视野检查：黄斑敏感度下降的定量评估。¹⁾

在鉴别遗传性视网膜营养不良时，使用包括线粒体基因组检测的基因面板非常重要。注意初始IRD面板可能不包含线粒体基因。⁴⁾

5. 标准治疗方法

以对症治疗为主，尚无根治性治疗方法。

全身管理

线粒体鸡尾酒疗法使用以下药物。

辅酶Q10：用作线粒体电子传递链的辅酶。
左卡尼汀：有报告称每日两次，每次500mg给药。³⁾
左旋精氨酸：有报告称每日两次，每次2g给药。³⁾ 作为NO前体促进血管扩张。用于MELAS的预防和急性期治疗。
B族维生素：核黄素、硫胺素、吡哆醇。⁵⁾

对于卒中样发作的急性期治疗，推荐静脉注射左旋精氨酸。 最好在发病5小时内开始，急性期静脉注射2天后改为口服。⁵⁾ 首次MELAS发作后，持续口服精氨酸以预防复发。

使用抗癫痫药物进行惊厥管理也很重要。常用左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪等。丙戊酸因线粒体毒性而禁忌使用。⁵⁾⁷⁾

听力损失管理可能适用人工耳蜗。

糖尿病管理：由于乳酸酸中毒风险，二甲双胍禁忌使用。有报道称肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂）是最佳选择。³⁾

眼科管理

建议每年进行眼科随访。治疗主要针对眼部症状进行对症处理。

上睑下垂：眼睑支撑器、眼睑成形术、额肌悬吊术。
斜视：为在第一眼位矫正，对导致偏斜的眼外肌进行缩短术。若角度较大，也可行拮抗肌后徙术。
如果发生新生血管性青光眼（NVG）：抗VEGF玻璃体腔注射（如阿柏西普）、全视网膜光凝（PRP）、青光眼引流阀植入术。⁴⁾

妊娠期管理

妊娠是一种高能量需求状态，可能诱发MELAS的首次发作或加重。⁶⁾ 需要监测糖尿病、呼吸衰竭和心功能。建议进行遗传咨询，但产前筛查的敏感性并非100%。

分娩管理建议避免产程延长、早期硬膜外麻醉、第二产程限制在60分钟内以及乳酸监测。基于纽卡斯尔线粒体疾病指南的多学科管理是基础。⁶⁾

Q MELAS引起的上睑下垂有哪些治疗方法？

对症治疗包括眼睑夹（安装在眼镜框上的支撑装置）、眼睑成形术和额肌悬吊术。由于外眼肌受累，当提上睑肌功能不足时，常选择额肌悬吊术。

6. 病理生理学与详细发病机制

MELAS的根本病理是线粒体电子传递链功能障碍。mtDNA突变导致蛋白质翻译减少，氧化磷酸化障碍引起ATP生成不足。高能量需求组织（脑、肌肉、视网膜色素上皮、角膜内皮、外眼肌）选择性受损。

卒中样发作的发病机制：NO（一氧化氮）的相对不足起重要作用。

前体物质减少及血管内皮细胞NO生成降低
环氧化酶隔离及转化为活性氮物种
→ 血管扩张不全 → 缺血 → 卒中样发作

眼部病理：视网膜色素上皮（RPE）线粒体含量高，代谢活性高。RPE损伤导致色素性视网膜病变和黄斑营养不良。¹⁾

与MIDD的连续谱：m.3243A>G突变可引起MIDD（线粒体糖尿病和耳聋综合征）和MELAS。MIDD是较轻的表型，有假说认为可进展为MELAS。⁴⁾

Ghosh等人（2022）报告了一名33岁男性因m.13513G>A（MT-ND5）突变（异质性率11%，淋巴细胞）导致的MELAS。⁷⁾ m.13513G>A突变位于编码呼吸链复合体I亚基的MT-ND5基因上，D393N氨基酸变化导致醌反应位点丧失和氧化磷酸化活性降低。该突变从23岁开始引起反复卒中样发作，表明即使异质性率低也具有高致病性。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

经典与非典型MELAS的表型分类

Alves等人（2023）在一项35例的回顾性研究中，将MELAS分为“经典型”和“非典型型”两种表型模式。²⁾ 经典型以感音神经性耳聋（SNHL）、SLE发作时视力下降、首次SLE发作年龄>10岁、大型皮质卒中样病变（≥30mm）为特征，mt-tRNA突变较多。非典型型以发育迟缓、与Leigh综合征重叠、首次SLE发作年龄≤10岁、小型病变、前部/小脑分布为特征，呼吸链亚单位基因突变较多。非典型组呼吸衰竭和延髓功能障碍的风险显著增高，预后不良。有望应用于使用均质亚组的临床试验设计。

MELAS儿童病例中的卵黄样黄斑病变

Jahrig等人（2023）报告了一名11岁女性MELAS患者（m.3243A>G 72%异质性）出现双眼卵黄样黄斑病变。¹⁾ 最佳矫正视力为20/30和20/25，无症状。OCT显示视网膜下穹顶状高反射病变，EOG正常。大规模NGS panel未检测到BEST1、PRPH2、IMPG1、IMPG2等IRD基因的致病性变异。由于无症状可能被忽略，提示了MELAS中卵黄样黄斑病变筛查的重要性。

MELAS中的新生血管性青光眼

Khanna等人（2024）报告了一名48岁女性（m.3243A>G 39.7%，合并糖尿病和听力损失）发生NVG。⁴⁾ 双眼出现虹膜新生血管、黄斑萎缩和视盘新生血管（NVD），进行了PRP和阿柏西普治疗。右眼需要植入青光眼引流阀。强调了包括线粒体基因 panel 在内的基因检测的重要性。

COVID-19感染与MELAS管理

Sen等人（2021）报告了一例因COVID-19感染导致SLE恶化的病例。⁵⁾ 感染作为分解代谢应激会加重乳酸酸中毒。提出了静脉注射L-精氨酸和抗凝药的时间分离管理（避免同时给药）的建议。

MELAS/Leigh重叠综合征

Finsterer等人（2022）报告了一例由m.13513G>A突变引起的MELAS/Leigh重叠综合征。⁸⁾ 脑干受累导致的呼吸衰竭和吞咽困难是主要死因，MELAS与Leigh综合征重叠的病例正在积累中。

8. 参考文献

Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.