MELAS的眼科徵候

一目瞭然的要點

1. MELAS的眼科徵候

MELAS（粒線體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發作）是一種於1984年首次報告的粒線體疾病。其三個典型特徵為：（1）伴有癲癇和失智的腦病，（2）乳酸酸中毒和肌肉切片中的破碎紅纖維，（3）40歲前發生的卒中樣發作（SLE）。

MELAS是最常見的粒線體疾病之一。全球盛行率約為每10萬人11.5例，日本報告為每10萬人0.2例。遺傳方式幾乎均為母系遺傳。

超過50%的患者有眼科徵候，這常成為就診眼科的原因。

Q MELAS有多常見？

全球盛行率約為每10萬人11.5例。在日本，報告為每10萬人0.2例，是一種相對罕見的疾病。最常見的致病突變m.3243A>G的盛行率存在地區差異：芬蘭為每10萬人16–18例，澳洲為每10萬人236例。

2. 主要症狀與臨床發現

主觀症狀

視力下降：可為緩慢進行性，或伴隨中風樣發作急性發病。
視野缺損：中風樣發作累及視交叉後視路，導致同側偏盲和皮質盲。
眼瞼下垂：從單眼開始，逐漸進展至雙眼。
複視與眼球運動障礙：由進行性眼外肌麻痺（PEO）引起。各方向的眼球運動障礙緩慢進展。

臨床所見

MELAS的眼科表現多樣，範圍從前段到後段及神經眼科領域。

眼底與視網膜所見

色素性視網膜病變：據報告發生於15-20%的患者。包括脈絡膜視網膜萎縮和RPE斑駁狀變化。有報告指出m.3243A>G攜帶者中86%存在某種形式的視網膜失養症。⁴⁾

視神經萎縮：約20%有報告。

黃斑變性/黃斑失養症：包括中心凹保留型視網膜失養症。

卵黃樣黃斑病變：罕見，但有兒童病例報告。¹⁾

神經眼科表現

進行性眼外肌麻痺（PEO）：10–15%有報告。各方向眼球運動障礙緩慢進展。

眼瞼下垂：從單眼逐漸進展為雙眼。

同向偏盲和皮質盲：作為中風樣發作的後遺症出現。

眼震：有報告。

其他發現

白內障：可能合併發生。

屈光異常：有報告。

新生血管性青光眼（NVG）：極為罕見。有m.3243A>G突變病例的報告。⁴⁾

角膜內皮細胞異常：m.3243A>G突變攜帶者中已報告有多形性改變和輕度角膜內皮滴狀贅疣，可能成為生物標誌物。

Q MELAS導致視力下降的原因有哪些？

涉及多種機制。包括中風樣發作引起的皮質盲或同向偏盲、色素性視網膜病變和黃斑營養不良等視網膜疾病、視神經萎縮以及白內障。視力下降是急性發作還是緩慢進展，其原因有所不同。

3. 病因與風險因素

MELAS的病因是粒線體DNA（mtDNA）突變，遵循母系遺傳模式。

m.3243A>G突變：MT-TL1基因的點突變。約佔所有病例的80%，是最常見的致病突變。
其他突變：m.3271T>C、m.3252A>G（均在MT-TL1基因）、MT-ND基因群（MT-ND1、MT-ND3、MT-ND5）、MT-ATP6、MT-ATP8等也有報告。²⁾
m.13513G>A（MT-ND5）：此突變可導致MELAS、Leigh症候群、LHON和MELAS/Leigh重疊症候群。⁷⁾

異質性和閾值效應：突變mtDNA的組織分佈和各組織的閾值決定表現型。並非所有攜帶突變的人都會發病。

Q 攜帶m.3243A>G突變就一定會罹患MELAS嗎？

並非所有人都會發病。由於異質性（突變mtDNA的比例）和各組織的閾值決定表現型，並非所有攜帶突變的人都會發病。也可能表現為較輕的表現型（如MIDD：粒線體糖尿病和耳聾症候群）。

4. 診斷與檢查方法

診斷標準

MELAS的診斷標準主要有兩種。

1992年Hirano診斷標準：(1) 腦病（失智和/或癲癇），(2) 年輕時出現中風樣發作，(3) 粒線體功能障礙的證據（乳酸酸中毒或破碎紅纖維）。需滿足全部三項。

2012年日本MELAS診斷標準（Yatsuga等）：A類（頭痛+嘔吐、癲癇、偏癱、皮質盲、急性皮質病變）至少2項，B類（血漿/腦脊液乳酸升高、肌肉切片異常、MELAS相關基因突變）至少2項。²⁾⁷⁾

檢查方法

基因檢測：確診方法。m.3243A>G最常見（約佔80%病例）。透過頰黏膜拭子或肌肉組織檢測。血液淋巴球中的異質性率可能隨年齡增長而下降。
肌肉活檢：Gomori三色染色可見破碎紅纖維（RRF）。COX活性正常的RRF是MELAS的特徵。
血液檢查：血乳酸和丙酮酸水平升高，乳酸/丙酮酸比值升高，CK升高。
頭部MRI：中風樣病變（不符合血管分佈區的皮質病變）。DWI高信號。典型型以枕葉和顳葉為主，非典型型表現為前部散在分佈。²⁾
MR波譜成像：基底核等區域出現乳酸峰。⁸⁾

眼科檢查

眼底檢查：RPE斑點狀變化、脈絡膜血管透見、色素沉著變化。
眼底自體螢光（FAF）：高螢光和低螢光模式。
光學同調斷層掃描（OCT）：外層視網膜萎縮、EZ/IZ/RPE層變化。卵黃樣病變中可見穹頂狀視網膜下高反射病灶。¹⁾
全視野視網膜電圖（ffERG）：全面評估視網膜功能。MELAS患者的母親病例中報導了暗適應混合反應振幅輕度降低和30Hz閃爍光時間延遲。¹⁾
眼電圖（EOG）：有助於鑑別卵黃樣黃斑病變與Best病（EOG正常）。¹⁾
微視野檢查：黃斑敏感度下降的定量評估。¹⁾

在鑑別遺傳性視網膜營養不良時，使用包含粒線體基因組檢測的基因面板非常重要。注意初始IRD面板可能不包含粒線體基因。⁴⁾

5. 標準治療方法

以症狀治療為主，尚無根治性治療方法。

全身管理

粒線體雞尾酒療法使用以下藥物。

輔酶Q10：用作粒線體電子傳遞鏈的輔酶。
左旋肉鹼：有報告稱每日兩次，每次500mg給藥。³⁾
左旋精胺酸：有報告稱每日兩次，每次2g給藥。³⁾ 作為NO前驅物促進血管擴張。用於MELAS的預防和急性期治療。
B群維生素：核黃素、硫胺素、吡哆醇。⁵⁾

對於中風樣發作的急性期治療，建議靜脈注射左旋精胺酸。 最好在發病5小時內開始，急性期靜脈注射2天後改為口服。⁵⁾ 首次MELAS發作後，持續口服精胺酸以預防復發。

使用抗癲癇藥物進行抽搐管理也很重要。常用左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪等。丙戊酸因粒線體毒性而禁忌使用。⁵⁾⁷⁾

聽力損失管理可能適用人工電子耳。

糖尿病管理：由於乳酸中毒風險，Metformin為禁忌。有報告指出腸泌素製劑（GLP-1受體促效劑、DPP-4抑制劑）是最佳選擇。³⁾

眼科管理

建議每年進行眼科追蹤。治療主要針對眼部症狀進行對症治療。

眼瞼下垂：眼瞼支架、眼瞼成形術、額肌懸吊術。
斜視：為在第一眼位矯正，對導致偏斜的眼外肌進行縮短術。若角度較大，也可行拮抗肌後徙術。
若發生新生血管性青光眼（NVG）：抗VEGF玻璃體內注射（如阿柏西普）、全視網膜光凝（PRP）、青光眼引流閥植入術。⁴⁾

妊娠期管理

妊娠是一種高能量需求狀態，可能誘發MELAS首次發作或惡化。⁶⁾ 需要監測糖尿病、呼吸衰竭和心功能。建議進行遺傳諮詢，但產前篩檢的敏感性並非100%。

分娩管理建議避免產程延長、早期硬膜外麻醉、第二產程限制在60分鐘內以及乳酸監測。基於紐卡斯爾粒線體疾病指南的多學科管理是基礎。⁶⁾

Q MELAS引起的眼瞼下垂有哪些治療方法？

對症治療包括眼瞼夾（安裝在眼鏡框上的支撐裝置）、眼瞼成形術和額肌懸吊術。由於外眼肌受影響，當提上瞼肌功能不足時，常選擇額肌懸吊術。

6. 病理生理學與詳細發病機制

MELAS的根本病理是粒線體電子傳遞鏈功能障礙。mtDNA突變導致蛋白質轉譯減少，氧化磷酸化障礙引起ATP生成不足。高能量需求組織（腦、肌肉、視網膜色素上皮、角膜內皮、外眼肌）選擇性受損。

中風樣發作的發病機制：NO（一氧化氮）的相對不足扮演重要角色。

前驅物質減少及血管內皮細胞NO生成降低
環氧合酶隔離及轉化為活性氮物種
→ 血管擴張不全 → 缺血 → 中風樣發作

眼部病理：視網膜色素上皮（RPE）粒線體含量高，代謝活性高。RPE損傷導致色素性視網膜病變和黃斑營養不良。¹⁾

與MIDD的連續譜：m.3243A>G突變可引起MIDD（粒線體糖尿病和耳聾症候群）和MELAS。MIDD是較輕微的表型，有假說認為可進展為MELAS。⁴⁾

Ghosh等人（2022）報告了一名33歲男性因m.13513G>A（MT-ND5）突變（異質性率11%，淋巴球）導致的MELAS。⁷⁾ m.13513G>A突變位於編碼呼吸鏈複合體I亞基的MT-ND5基因上，D393N胺基酸變化導致醌反應位點喪失和氧化磷酸化活性降低。該突變從23歲開始引起反覆中風樣發作，顯示即使異質性率低也具有高致病性。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

典型與非典型MELAS的表現型分類

Alves等人（2023）在一項35例的回顧性研究中，將MELAS分為「典型型」和「非典型型」兩種表現型模式。²⁾ 典型型以感音神經性聽力損失（SNHL）、SLE發作時視力下降、首次SLE發作年齡>10歲、大型皮質中風樣病變（≥30mm）為特徵，mt-tRNA突變較多。非典型型以發展遲緩、與Leigh症候群重疊、首次SLE發作年齡≤10歲、小型病變、前部/小腦分佈為特徵，呼吸鏈次單元基因突變較多。非典型組呼吸衰竭和延髓功能障礙的風險顯著較高，預後不良。有望應用於使用均質亞組的臨床試驗設計。

MELAS兒童病例中的卵黃樣黃斑病變

Jahrig等人（2023）報告了一名11歲女性MELAS患者（m.3243A>G 72%異質性）出現雙眼卵黃樣黃斑病變。¹⁾ 最佳矯正視力為20/30和20/25，無症狀。OCT顯示視網膜下穹頂狀高反射病變，EOG正常。大規模NGS panel未檢測到BEST1、PRPH2、IMPG1、IMPG2等IRD基因的致病性變異。由於無症狀可能被忽略，提示了MELAS中卵黃樣黃斑病變篩查的重要性。

MELAS中的新生血管性青光眼

Khanna等人（2024）報告了一名48歲女性（m.3243A>G 39.7%，合併糖尿病和聽力損失）發生NVG。⁴⁾ 雙眼出現虹膜新生血管、黃斑萎縮和視盤新生血管（NVD），進行了PRP和阿柏西普治療。右眼需要植入青光眼引流閥。強調了包括粒線體基因 panel 在內的基因檢測的重要性。

COVID-19感染與MELAS管理

Sen等人（2021）報告了一例因COVID-19感染導致SLE惡化的病例。⁵⁾ 感染作為分解代謝壓力會加重乳酸酸中毒。提出了靜脈注射L-精氨酸和抗凝藥的時間分離管理（避免同時給藥）的建議。

MELAS/Leigh重疊症候群

Finsterer等人（2022）報告了一例由m.13513G>A突變引起的MELAS/Leigh重疊症候群。⁸⁾ 腦幹受累導致的呼吸衰竭和吞嚥困難是主要死因，MELAS與Leigh症候群重疊的病例正在累積中。

8. 參考文獻

Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2023;30:101842. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101842. PMID:37096132; PMCID:PMC10121376.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, Tara SZ, Ganetzky R, Viaene AN, et al. MELAS: Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR. American journal of neuroradiology. 2023;44(5):602-610. doi:10.3174/ajnr.A7837. PMID:37024306; PMCID:PMC10171385.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2024;34:102064. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102064. PMID:38707951; PMCID:PMC11067001.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021. doi:10.1007/s00415-021-10538-1.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) syndrome in pregnancy. BMJ case reports. 2021;14(4). doi:10.1136/bcr-2020-235111. PMID:33827862; PMCID:PMC8030665.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clinical case reports. 2022;10(2):e05361. doi:10.1002/ccr3.5361. PMID:35140962; PMCID:PMC8811176.
Josef Finsterer, John Hayman. Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.24746.