MELAS的眼科徵候

一目瞭然的要點

1. MELAS的眼科徵候

MELAS（粒線體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發作）是一種於1984年首次報告的粒線體疾病。其三個典型特徵為：（1）伴有癲癇和失智的腦病，（2）乳酸酸中毒和肌肉切片中的破碎紅纖維，（3）40歲前發生的卒中樣發作（SLE）。

MELAS是最常見的粒線體疾病之一。全球盛行率約為每10萬人11.5例，日本報告為每10萬人0.2例。遺傳方式幾乎均為母系遺傳。

超過50%的患者有眼科徵候，這常成為就診眼科的原因。

Q MELAS有多常見？

全球盛行率約為每10萬人11.5例。在日本，報告為每10萬人0.2例，是一種相對罕見的疾病。最常見的致病突變m.3243A>G的盛行率存在地區差異：芬蘭為每10萬人16–18例，澳洲為每10萬人236例。

2. 主要症狀與臨床發現

主觀症狀

視力下降：可為緩慢進行性，或伴隨中風樣發作急性發病。
視野缺損：中風樣發作累及視交叉後視路，導致同側偏盲和皮質盲。
眼瞼下垂：從單眼開始，逐漸進展至雙眼。
複視與眼球運動障礙：由進行性眼外肌麻痺（PEO）引起。各方向的眼球運動障礙緩慢進展。

臨床所見

MELAS的眼科表現多樣，範圍從前段到後段及神經眼科領域。

眼底與視網膜所見

色素性視網膜病變：據報告發生於15-20%的患者。包括脈絡膜視網膜萎縮和RPE斑駁狀變化。有報告指出m.3243A>G攜帶者中86%存在某種形式的視網膜失養症。⁴⁾

視神經萎縮：約20%有報告。

黃斑變性/黃斑失養症：包括中心凹保留型視網膜失養症。

卵黃樣黃斑病變：罕見，但有兒童病例報告。¹⁾

神經眼科表現

進行性眼外肌麻痺（PEO）：10–15%有報告。各方向眼球運動障礙緩慢進展。

眼瞼下垂：從單眼逐漸進展為雙眼。

同向偏盲和皮質盲：作為中風樣發作的後遺症出現。

眼震：有報告。

其他發現

白內障：可能合併發生。

屈光異常：有報告。

新生血管性青光眼（NVG）：極為罕見。有m.3243A>G突變病例的報告。⁴⁾

角膜內皮細胞異常：m.3243A>G突變攜帶者中已報告有多形性改變和輕度角膜內皮滴狀贅疣，可能成為生物標誌物。

Q MELAS導致視力下降的原因有哪些？

涉及多種機制。包括中風樣發作引起的皮質盲或同向偏盲、色素性視網膜病變和黃斑營養不良等視網膜疾病、視神經萎縮以及白內障。視力下降是急性發作還是緩慢進展，其原因有所不同。

3. 病因與風險因素

MELAS的病因是粒線體DNA（mtDNA）突變，遵循母系遺傳模式。

m.3243A>G突變：MT-TL1基因的點突變。約佔所有病例的80%，是最常見的致病突變。
其他突變：m.3271T>C、m.3252A>G（均在MT-TL1基因）、MT-ND基因群（MT-ND1、MT-ND3、MT-ND5）、MT-ATP6、MT-ATP8等也有報告。²⁾
m.13513G>A（MT-ND5）：此突變可導致MELAS、Leigh症候群、LHON和MELAS/Leigh重疊症候群。⁷⁾

異質性和閾值效應：突變mtDNA的組織分佈和各組織的閾值決定表現型。並非所有攜帶突變的人都會發病。

Q 攜帶m.3243A>G突變就一定會罹患MELAS嗎？

並非所有人都會發病。由於異質性（突變mtDNA的比例）和各組織的閾值決定表現型，並非所有攜帶突變的人都會發病。也可能表現為較輕的表現型（如MIDD：粒線體糖尿病和耳聾症候群）。

4. 診斷與檢查方法

診斷標準

MELAS的診斷標準主要有兩種。

1992年Hirano診斷標準：(1) 腦病（失智和/或癲癇），(2) 年輕時出現中風樣發作，(3) 粒線體功能障礙的證據（乳酸酸中毒或破碎紅纖維）。需滿足全部三項。

2012年日本MELAS診斷標準（Yatsuga等）：A類（頭痛+嘔吐、癲癇、偏癱、皮質盲、急性皮質病變）至少2項，B類（血漿/腦脊液乳酸升高、肌肉切片異常、MELAS相關基因突變）至少2項。²⁾⁷⁾

檢查方法

基因檢測：確診方法。m.3243A>G最常見（約佔80%病例）。透過頰黏膜拭子或肌肉組織檢測。血液淋巴球中的異質性率可能隨年齡增長而下降。
肌肉活檢：Gomori三色染色可見破碎紅纖維（RRF）。COX活性正常的RRF是MELAS的特徵。
血液檢查：血乳酸和丙酮酸水平升高，乳酸/丙酮酸比值升高，CK升高。
頭部MRI：中風樣病變（不符合血管分佈區的皮質病變）。DWI高信號。典型型以枕葉和顳葉為主，非典型型表現為前部散在分佈。²⁾
MR波譜成像：基底核等區域出現乳酸峰。⁸⁾

眼科檢查

眼底檢查：RPE斑點狀變化、脈絡膜血管透見、色素沉著變化。
眼底自體螢光（FAF）：高螢光和低螢光模式。
光學同調斷層掃描（OCT）：外層視網膜萎縮、EZ/IZ/RPE層變化。卵黃樣病變中可見穹頂狀視網膜下高反射病灶。¹⁾
全視野視網膜電圖（ffERG）：全面評估視網膜功能。MELAS患者的母親病例中報導了暗適應混合反應振幅輕度降低和30Hz閃爍光時間延遲。¹⁾
眼電圖（EOG）：有助於鑑別卵黃樣黃斑病變與Best病（EOG正常）。¹⁾
微視野檢查：黃斑敏感度下降的定量評估。¹⁾

在鑑別遺傳性視網膜營養不良時，使用包含粒線體基因組檢測的基因面板非常重要。注意初始IRD面板可能不包含粒線體基因。⁴⁾

5. 標準治療方法

以症狀治療為主，尚無根治性治療方法。

全身管理

粒線體雞尾酒療法使用以下藥物。

輔酶Q10：用作粒線體電子傳遞鏈的輔酶。
左旋肉鹼：有報告稱每日兩次，每次500mg給藥。³⁾
左旋精胺酸：有報告稱每日兩次，每次2g給藥。³⁾ 作為NO前驅物促進血管擴張。用於MELAS的預防和急性期治療。
B群維生素：核黃素、硫胺素、吡哆醇。⁵⁾

對於中風樣發作的急性期治療，建議靜脈注射左旋精胺酸。 最好在發病5小時內開始，急性期靜脈注射2天後改為口服。⁵⁾ 首次MELAS發作後，持續口服精胺酸以預防復發。

使用抗癲癇藥物進行抽搐管理也很重要。常用左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪等。丙戊酸因粒線體毒性而禁忌使用。⁵⁾⁷⁾

聽力損失管理可能適用人工電子耳。

糖尿病管理：由於乳酸中毒風險，Metformin為禁忌。有報告指出腸泌素製劑（GLP-1受體促效劑、DPP-4抑制劑）是最佳選擇。³⁾

眼科管理

建議每年進行眼科追蹤。治療主要針對眼部症狀進行對症治療。

眼瞼下垂：眼瞼支架、眼瞼成形術、額肌懸吊術。
斜視：為在第一眼位矯正，對導致偏斜的眼外肌進行縮短術。若角度較大，也可行拮抗肌後徙術。
若發生新生血管性青光眼（NVG）：抗VEGF玻璃體內注射（如阿柏西普）、全視網膜光凝（PRP）、青光眼引流閥植入術。⁴⁾

妊娠期管理

妊娠是一種高能量需求狀態，可能誘發MELAS首次發作或惡化。⁶⁾ 需要監測糖尿病、呼吸衰竭和心功能。建議進行遺傳諮詢，但產前篩檢的敏感性並非100%。

分娩管理建議避免產程延長、早期硬膜外麻醉、第二產程限制在60分鐘內以及乳酸監測。基於紐卡斯爾粒線體疾病指南的多學科管理是基礎。⁶⁾

Q MELAS引起的眼瞼下垂有哪些治療方法？

對症治療包括眼瞼夾（安裝在眼鏡框上的支撐裝置）、眼瞼成形術和額肌懸吊術。由於外眼肌受影響，當提上瞼肌功能不足時，常選擇額肌懸吊術。

6. 病理生理學與詳細發病機制

MELAS的根本病理是粒線體電子傳遞鏈功能障礙。mtDNA突變導致蛋白質轉譯減少，氧化磷酸化障礙引起ATP生成不足。高能量需求組織（腦、肌肉、視網膜色素上皮、角膜內皮、外眼肌）選擇性受損。

中風樣發作的發病機制：NO（一氧化氮）的相對不足扮演重要角色。

前驅物質減少及血管內皮細胞NO生成降低
環氧合酶隔離及轉化為活性氮物種
→ 血管擴張不全 → 缺血 → 中風樣發作

眼部病理：視網膜色素上皮（RPE）粒線體含量高，代謝活性高。RPE損傷導致色素性視網膜病變和黃斑營養不良。¹⁾

與MIDD的連續譜：m.3243A>G突變可引起MIDD（粒線體糖尿病和耳聾症候群）和MELAS。MIDD是較輕微的表型，有假說認為可進展為MELAS。⁴⁾

Ghosh等人（2022）報告了一名33歲男性因m.13513G>A（MT-ND5）突變（異質性率11%，淋巴球）導致的MELAS。⁷⁾ m.13513G>A突變位於編碼呼吸鏈複合體I亞基的MT-ND5基因上，D393N胺基酸變化導致醌反應位點喪失和氧化磷酸化活性降低。該突變從23歲開始引起反覆中風樣發作，顯示即使異質性率低也具有高致病性。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

典型與非典型MELAS的表現型分類

Alves等人（2023）在一項35例的回顧性研究中，將MELAS分為「典型型」和「非典型型」兩種表現型模式。²⁾ 典型型以感音神經性聽力損失（SNHL）、SLE發作時視力下降、首次SLE發作年齡>10歲、大型皮質中風樣病變（≥30mm）為特徵，mt-tRNA突變較多。非典型型以發展遲緩、與Leigh症候群重疊、首次SLE發作年齡≤10歲、小型病變、前部/小腦分佈為特徵，呼吸鏈次單元基因突變較多。非典型組呼吸衰竭和延髓功能障礙的風險顯著較高，預後不良。有望應用於使用均質亞組的臨床試驗設計。

MELAS兒童病例中的卵黃樣黃斑病變

Jahrig等人（2023）報告了一名11歲女性MELAS患者（m.3243A>G 72%異質性）出現雙眼卵黃樣黃斑病變。¹⁾ 最佳矯正視力為20/30和20/25，無症狀。OCT顯示視網膜下穹頂狀高反射病變，EOG正常。大規模NGS panel未檢測到BEST1、PRPH2、IMPG1、IMPG2等IRD基因的致病性變異。由於無症狀可能被忽略，提示了MELAS中卵黃樣黃斑病變篩查的重要性。

MELAS中的新生血管性青光眼

Khanna等人（2024）報告了一名48歲女性（m.3243A>G 39.7%，合併糖尿病和聽力損失）發生NVG。⁴⁾ 雙眼出現虹膜新生血管、黃斑萎縮和視盤新生血管（NVD），進行了PRP和阿柏西普治療。右眼需要植入青光眼引流閥。強調了包括粒線體基因 panel 在內的基因檢測的重要性。

COVID-19感染與MELAS管理

Sen等人（2021）報告了一例因COVID-19感染導致SLE惡化的病例。⁵⁾ 感染作為分解代謝壓力會加重乳酸酸中毒。提出了靜脈注射L-精氨酸和抗凝藥的時間分離管理（避免同時給藥）的建議。

MELAS/Leigh重疊症候群

Finsterer等人（2022）報告了一例由m.13513G>A突變引起的MELAS/Leigh重疊症候群。⁸⁾ 腦幹受累導致的呼吸衰竭和吞嚥困難是主要死因，MELAS與Leigh症候群重疊的病例正在累積中。

8. 參考文獻

Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.