MELAS (Bệnh não ty thể, Nhiễm toan lactic và Các cơn giống đột quỵ) là một bệnh ty thể được báo cáo lần đầu vào năm 1984. Ba đặc điểm điển hình bao gồm: (1) bệnh não kèm co giật và sa sút trí tuệ, (2) nhiễm toan lactic và sợi cơ đỏ rách trên sinh thiết cơ, (3) các cơn giống đột quỵ trước 40 tuổi.
MELAS là một trong những bệnh ty thể phổ biến nhất. Tỷ lệ hiện mắc toàn cầu là 11,5 trên 100.000 người, trong khi ở Nhật Bản được báo cáo là 0,2 trên 100.000 người. Kiểu di truyền hầu như là di truyền theo dòng mẹ.
Hơn 50% bệnh nhân có dấu hiệu nhãn khoa, và thường là lý do đến khám mắt.
Tỷ lệ hiện mắc toàn cầu là 11,5 trên 100.000 người. Tại Nhật Bản, tỷ lệ này được báo cáo là 0,2 trên 100.000 người, là một bệnh tương đối hiếm. Tỷ lệ đột biến nguyên nhân phổ biến nhất, m.3243A>G, thay đổi theo khu vực: 16–18 trên 100.000 ở Phần Lan và 236 trên 100.000 ở Úc.
Các dấu hiệu nhãn khoa của MELAS rất đa dạng, bao gồm từ phần trước nhãn cầu đến phần sau và lĩnh vực thần kinh nhãn khoa.
Kết quả khám đáy mắt và võng mạc
Bệnh võng mạc sắc tố: Được báo cáo ở 15-20% bệnh nhân. Bao gồm teo hắc võng mạc, thay đổi dạng mảng của biểu mô sắc tố võng mạc. Một số báo cáo cho thấy 86% người mang đột biến m.3243A>G có một số dạng loạn dưỡng võng mạc.4)
Teo thị giác: được báo cáo ở khoảng 20% trường hợp.
Thoái hóa hoàng điểm hoặc loạn dưỡng hoàng điểm: bao gồm loạn dưỡng võng mạc bảo tồn hố trung tâm.
Bệnh hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng: hiếm gặp nhưng đã được báo cáo ở trẻ em. 1)
Dấu hiệu thần kinh nhãn khoa
Liệt cơ vận nhãn ngoài tiến triển (PEO): được báo cáo ở 10-15% trường hợp. Rối loạn vận động mắt theo mọi hướng tiến triển chậm.
Sụp mi: tiến triển chậm từ một mắt sang cả hai mắt.
Bán manh đồng danh và mù vỏ não: Xảy ra như di chứng của các đợt giống đột quỵ.
Rung giật nhãn cầu: Đã được báo cáo.
Các Dấu Hiệu Khác
Đục thủy tinh thể: Có thể đi kèm.
Tật khúc xạ: Đã được báo cáo.
Glôcôm tân mạch (NVG): Rất hiếm. Đã được báo cáo trong các trường hợp đột biến m.3243A>G. 4)
Bất thường tế bào nội mô giác mạc: Đa hình kích thước tế bào (polymegethism) và guttae nhẹ đã được báo cáo ở người mang đột biến m.3243A>G, có thể là dấu ấn sinh học.
Liên quan đến nhiều cơ chế. Mù vỏ não hoặc bán manh đồng danh do cơn giống đột quỵ, bệnh võng mạc sắc tố hoặc loạn dưỡng hoàng điểm, teo thị thần kinh và đục thủy tinh thể. Nguyên nhân khác nhau tùy theo giảm thị lực cấp tính hay tiến triển chậm.
Nguyên nhân của MELAS là đột biến DNA ty thể (mtDNA), di truyền theo dòng mẹ.
Dị bào và hiệu ứng ngưỡng: Sự phân bố mtDNA đột biến trong các mô và ngưỡng ở mỗi mô quyết định kiểu hình. Không phải tất cả người mang đột biến đều phát bệnh.
Không nhất thiết phát bệnh. Do hiện tượng dị bào (tỷ lệ mtDNA đột biến) và ngưỡng ở mỗi mô quyết định kiểu hình, không phải tất cả người mang đột biến đều phát bệnh. Có thể biểu hiện dưới dạng kiểu hình nhẹ hơn (ví dụ MIDD: hội chứng đái tháo đường và điếc do ty thể).
Hai tiêu chuẩn chẩn đoán chính được sử dụng cho MELAS.
Tiêu chuẩn chẩn đoán Hirano 1992: (1) bệnh não (sa sút trí tuệ và/hoặc co giật), (2) cơn giống đột quỵ ở tuổi trẻ, (3) bằng chứng rối loạn chức năng ty thể (nhiễm toan lactic hoặc sợi cơ đỏ rách).
Tiêu chuẩn chẩn đoán MELAS Nhật Bản 2012 (Yatsuga et al.): hai hoặc nhiều mục loại A (đau đầu + nôn, co giật, liệt nửa người, mù vỏ não, tổn thương vỏ não cấp tính) và hai hoặc nhiều mục loại B (tăng lactate huyết tương/dịch não tủy, bất thường sinh thiết cơ, đột biến gen liên quan MELAS). 2)7)
Điều quan trọng là sử dụng bảng gen bao gồm xét nghiệm bộ gen ty thể trong phân biệt loạn dưỡng võng mạc di truyền. Lưu ý rằng bảng IRD ban đầu có thể không bao gồm gen ty thể. 4)
Điều trị triệu chứng là cơ bản, chưa có phương pháp điều trị triệt để được thiết lập.
Liệu pháp cocktail ty thể: Các thuốc sau được sử dụng.
Điều trị cấp tính cơn đột quỵ khuyến cáo dùng L-arginine tĩnh mạch. Nên bắt đầu trong vòng 5 giờ sau khởi phát, sau đó chuyển sang đường uống sau 2 ngày tiêm tĩnh mạch. 5) Sau SLE đầu tiên, tiếp tục arginine uống để ngăn tái phát.
Kiểm soát co giật bằng thuốc chống động kinh cũng quan trọng. Sử dụng levetiracetam, oxcarbazepine, lamotrigine, v.v. Axit valproic chống chỉ định do độc tính ty thể. 5)7)
Quản lý khiếm thính có thể cần cấy ốc tai điện tử.
Trong quản lý đái tháo đường, metformin chống chỉ định do nguy cơ nhiễm toan lactic. Các báo cáo cho thấy thuốc incretin (chất chủ vận thụ thể GLP-1, thuốc ức chế DPP-4) là lựa chọn tối ưu. 3)
Khuyến cáo theo dõi nhãn khoa hàng năm. Điều trị tập trung vào liệu pháp triệu chứng đặc hiệu cho các phàn nàn về mắt.
Mang thai là trạng thái nhu cầu năng lượng cao, có thể khởi phát hoặc làm nặng thêm MELAS. 6) Cần theo dõi đái tháo đường, suy hô hấp và chức năng tim. Tư vấn di truyền được khuyến nghị, nhưng độ nhạy của sàng lọc trước sinh không đạt 100%.
Quản lý sinh nở bao gồm tránh chuyển dạ kéo dài, gây tê ngoài màng cứng sớm, giới hạn giai đoạn 2 trong 60 phút và theo dõi lactate. Quản lý đa chuyên khoa dựa trên Hướng dẫn Bệnh ty thể Newcastle là nền tảng. 6)
Điều trị triệu chứng bao gồm sử dụng kẹp mi mắt (dụng cụ hỗ trợ gắn trên gọng kính), phẫu thuật tạo hình mi mắt (blepharoplasty), và phẫu thuật treo cơ trán (frontalis sling). Vì các cơ ngoài nhãn cầu bị ảnh hưởng, khi chức năng cơ nâng mi không đủ, phẫu thuật treo cơ trán thường được lựa chọn.
Bệnh lý nền tảng của MELAS là rối loạn chức năng chuỗi vận chuyển điện tử ty thể. Đột biến mtDNA làm giảm dịch mã protein, gây thiếu hụt sản xuất ATP do rối loạn phosphoryl hóa oxy hóa. Các mô có nhu cầu năng lượng cao (não, cơ, biểu mô sắc tố võng mạc, nội mô giác mạc và cơ ngoài nhãn cầu) bị tổn thương chọn lọc.
Cơ chế của cơn giống đột quỵ: Sự thiếu hụt tương đối oxit nitric (NO) đóng vai trò quan trọng.
Bệnh lý nhãn khoa là tình trạng bệnh lý của mắt, biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) có hàm lượng ty thể cao và hoạt động trao đổi chất cao. Rối loạn RPE gây ra viêm võng mạc sắc tố và loạn dưỡng hoàng điểm. 1)
Phổ liên tục với MIDD: Đột biến m.3243A>G có thể gây ra cả MIDD (hội chứng tiểu đường và điếc do ty thể) và MELAS. MIDD là kiểu hình nhẹ hơn, và sự tiến triển thành MELAS đã được giả thuyết. 4)
Ghosh và cộng sự (2022) báo cáo một nam giới 33 tuổi mắc MELAS do đột biến m.13513G>A (MT-ND5) (tỷ lệ dị hợp 11%, tế bào lympho). 7) Đột biến m.13513G>A nằm trên gen MT-ND5 mã hóa tiểu đơn vị phức hợp hô hấp I, và sự thay đổi axit amin D393N gây mất vị trí phản ứng quinone và giảm hoạt động phosphoryl hóa oxy hóa. Đột biến này gây ra các cơn giống đột quỵ tái phát từ năm 23 tuổi, cho thấy khả năng gây bệnh cao ngay cả khi tỷ lệ dị hợp thấp.
Alves và cộng sự (2023) trong một nghiên cứu hồi cứu trên 35 ca đã phân loại MELAS thành hai kiểu hình: “Cổ điển” và “Không điển hình”. 2) Thể Cổ điển đặc trưng bởi mất thính lực thần kinh giác quan (SNHL), giảm thị lực khi khởi phát SLE, SLE đầu tiên sau 10 tuổi, tổn thương dạng đột quỵ vỏ não lớn (≥30 mm) và chiếm ưu thế các đột biến mt-tRNA. Thể Không điển hình đặc trưng bởi chậm phát triển, chồng lấn hội chứng Leigh, SLE đầu tiên trước 10 tuổi, tổn thương nhỏ, phân bố vùng trước và tiểu não, và chiếm ưu thế các gen tiểu đơn vị chuỗi hô hấp. Nhóm Không điển hình có nguy cơ suy hô hấp và rối loạn chức năng hành não cao hơn đáng kể, tiên lượng xấu hơn. Phân loại này được kỳ vọng ứng dụng trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng với các phân nhóm đồng nhất.
Jahrig và cộng sự (2023) báo cáo một bệnh nhân MELAS nữ 11 tuổi (m.3243A>G 72% dị hợp thể) có tổn thương hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng hai bên. 1) Thị lực tốt nhất đã chỉnh 20/30·20/25, không triệu chứng. OCT cho thấy tổn thương tăng phản xạ dưới võng mạc hình vòm, EOG bình thường. Xét nghiệm NGS diện rộng không phát hiện đột biến gây bệnh ở các gen IRD như BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2. Vì không triệu chứng, có thể bị bỏ sót, cho thấy tầm quan trọng của sàng lọc bệnh hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng trong MELAS.
Khanna và cộng sự (2024) báo cáo một trường hợp NVG ở nữ 48 tuổi (m.3243A>G 39,7%, kèm đái tháo đường và giảm thính lực). 4) Cả hai mắt đều có tân mạch mống mắt, teo hoàng điểm, và tân mạch đĩa thị (NVD), được điều trị bằng PRP và aflibercept. Mắt phải cần đặt ống shunt glôcôm. Tầm quan trọng của xét nghiệm di truyền bao gồm bảng gen ty thể được nhấn mạnh.
Sen và cộng sự (2021) báo cáo một trường hợp SLE nặng lên do nhiễm COVID-19. 5) Nhiễm trùng như một stress dị hóa làm nặng thêm nhiễm toan lactic. Đã đề xuất quản lý tách biệt về mặt thời gian giữa L-arginin tĩnh mạch và thuốc chống đông (tránh dùng đồng thời).
Finsterer và cộng sự (2022) báo cáo hội chứng chồng lấp MELAS/Leigh do đột biến m.13513G>A. 8) Suy hô hấp và rối loạn nuốt do tổn thương thân não là nguyên nhân tử vong chính, và các trường hợp cho thấy sự chồng lấp giữa MELAS và hội chứng Leigh đang được tích lũy.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
