MELAS에서의 안과적 징후

한눈에 보는 포인트

1. MELAS의 안과적 징후

MELAS(미토콘드리아 뇌병증, 젖산 산증, 뇌졸중 유사 발작)는 1984년에 처음 보고된 미토콘드리아 질환입니다. 세 가지 전형적인 특징은 (1) 경련과 치매를 동반한 뇌병증, (2) 젖산 산증 및 근육 생검에서의 ragged red fibers, (3) 40세 미만에서의 뇌졸중 유사 발작(SLE)입니다.

MELAS는 미토콘드리아 이상 질환 중 가장 흔한 질환 중 하나입니다. 전 세계 유병률은 10만 명당 11.5명으로 추정되며, 일본에서는 10만 명당 0.2명으로 보고됩니다. 유전 양식은 거의 모계 유전을 따릅니다.

환자의 50% 이상에서 안과적 징후가 나타나며, 안과 진료의 동기가 되기도 합니다.

Q MELAS는 얼마나 흔한 질환인가요?

전 세계 유병률은 인구 10만 명당 11.5명으로 추정됩니다. 일본에서는 인구 10만 명당 0.2명으로 보고되어 비교적 드문 질환입니다. 가장 흔한 원인 돌연변이인 m.3243A>G의 유병률은 지역에 따라 차이가 있어 핀란드에서는 인구 10만 명당 16~18명, 호주에서는 인구 10만 명당 236명입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

시력 저하: 서서히 진행되는 경우와 뇌졸중 유사 발작에 동반되어 급성으로 발생하는 경우가 있습니다.
시야 장애: 뇌졸중 유사 발작에 의한 시교차 후 시로 병변으로 동측 반맹 및 피질맹이 나타납니다.
안검하수: 한쪽 눈에서 시작하여 양쪽 눈으로 점차 진행됩니다.
복시 및 안구운동장애: 진행성 외안근마비(PEO)로 인해 발생합니다. 모든 방향으로의 안구운동장애가 서서히 진행됩니다.

임상 소견

MELAS의 안과 소견은 다양하며, 전안부에서 후안부 및 신경안과 영역까지 광범위합니다.

안저 및 망막 소견

색소성 망막병증: 환자의 15~20%에서 보고됩니다. 맥락망막 위축, RPE 반점 변화를 포함합니다. m.3243A>G 보인자의 86%에서 어떤 형태의 망막 이영양증이 있다는 보고도 있습니다. ⁴⁾

시신경 위축: 약 20%에서 보고됨.

황반 변성/황반 이영양증: 중심와 보존형 망막 이영양증 포함.

난황형 황반증: 드물지만 소아에서 보고됨. ¹⁾

신경안과 소견

진행성 외안근 마비(PEO): 10–15%에서 보고됨. 모든 방향으로의 안구 운동 장애가 서서히 진행됨.

안검하수: 한쪽 눈에서 양쪽 눈으로 점차 진행됨.

동측반맹 및 피질맹: 뇌졸중 유사 발작의 후유증으로 발생합니다.

안진: 보고됨.

기타 소견

백내장: 동반될 수 있음.

굴절 이상: 보고됨.

신생혈관녹내장(NVG): 극히 드물며, m.3243A>G 돌연변이 사례에서 보고됨. ⁴⁾

각막 내피 세포 이상: m.3243A>G 변이 보유자에서 다형성(polymegethism)과 경미한 구타(guttae)가 보고되었으며, 이는 바이오마커가 될 가능성이 있습니다.

Q MELAS에서 시력 저하의 원인은 무엇입니까?

여러 기전이 관여합니다. 뇌졸중 유사 발작으로 인한 피질 실명 또는 반맹, 색소성 망막증 및 황반 이영양증으로 인한 망막 장애, 시신경 위축, 백내장 등이 있습니다. 시력 저하가 급성 발병인지 서서히 진행하는지에 따라 원인이 다릅니다.

3. 원인 및 위험 요인

MELAS의 원인은 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이이며, 모계 유전 형태를 따릅니다.

m.3243A>G 돌연변이: MT-TL1 유전자의 점돌연변이입니다. 전체 증례의 약 80%를 차지하며 가장 흔한 원인 돌연변이입니다.
기타 돌연변이: m.3271T>C, m.3252A>G(모두 MT-TL1 유전자), MT-ND 유전자군(MT-ND1, MT-ND3, MT-ND5), MT-ATP6, MT-ATP8 등도 보고되었습니다. ²⁾
m.13513G>A (MT-ND5): 이 돌연변이는 MELAS, Leigh 증후군, LHON 및 MELAS/Leigh 중복 증후군을 유발할 수 있습니다. ⁷⁾

이질성과 역치 효과: 돌연변이 mtDNA의 조직 분포와 각 조직의 역치가 표현형을 결정합니다. 돌연변이를 가진 모든 보인자가 발병하는 것은 아닙니다.

Q m.3243A>G 돌연변이가 있으면 반드시 MELAS가 발병합니까?

모든 사람이 발병하는 것은 아닙니다. 이질성(돌연변이 mtDNA의 비율)과 각 조직의 역치가 표현형을 결정하기 때문에 돌연변이를 가진 모든 보인자가 발병하는 것은 아닙니다. 더 경미한 표현형(예: MIDD: 미토콘드리아 당뇨병 및 난청 증후군)으로 나타날 수도 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

진단 기준

MELAS의 진단 기준으로 주로 두 가지가 사용됩니다.

1992년 Hirano 진단 기준: (1) 뇌병증(치매 및/또는 발작), (2) 젊은 나이의 뇌졸중 유사 발작, (3) 미토콘드리아 기능 장애의 증거(젖산 산증 또는 ragged red fibers)의 세 항목을 충족해야 합니다.

2012년 일본 MELAS 진단 기준(Yatsuga 등): A군(두통+구토, 발작, 편마비, 피질 실명, 급성 피질 병변) 2개 이상, B군(혈장/뇌척수액 젖산 상승, 근육 생검 이상, MELAS 관련 유전자 돌연변이) 2개 이상을 충족해야 합니다. ²⁾⁷⁾

검사 방법

유전자 검사: 확진 검사. m.3243A>G가 가장 흔함(약 80% 사례). 구강 점막 도말 또는 근육 조직으로 검사. 혈액 림프구의 이질성 비율은 나이가 들면서 감소할 수 있음.
근육 생검: Gomori 삼색 염색에서 ragged red fibers(RRF) 확인. COX 활성이 정상인 RRF는 MELAS의 특징.
혈액 검사: 혈중 젖산·피루브산 수치 상승, 젖산/피루브산 비율 상승, CK 상승.
두부 MRI: 뇌졸중 유사 병변(혈관 영역과 일치하지 않는 피질 병변). DWI 고신호. 전형형은 후두엽·측두엽 우세, 비전형형은 전방 산재형. ²⁾
MR 분광법: 기저핵 등에서 젖산 피크 관찰. ⁸⁾

안과적 검사

안저 검사: RPE 반점, 맥락막 혈관 투시, 색소 침착 변화.
안저 자가형광(FAF): 과형광 및 저형광 패턴.
광간섭단층촬영(OCT): 외층 망막 위축, EZ/IZ/RPE층 변화. 난황양 병변에서는 돔 모양의 망막하 고반사 병변이 관찰됩니다. ¹⁾
전시야 망막전위도(ffERG): 전반적인 망막 기능 평가. MELAS 환자의 어머니 사례에서 암순응 혼합 반응 진폭의 경미한 감소와 30Hz 플리커 타이밍 지연이 보고되었습니다. ¹⁾
EOG: 난황양 황반병증과 Best병의 감별에 유용합니다(EOG는 정상). ¹⁾
미세시야측정법: 황반 감도 저하의 정량적 평가. ¹⁾

유전성 망막 이영양증과의 감별 진단에서 미토콘드리아 유전체 검사를 포함한 유전자 패널을 사용하는 것이 중요합니다. 초기 IRD 패널에 미토콘드리아 유전자가 포함되지 않을 수 있음에 주의해야 합니다. ⁴⁾

5. 표준 치료법

대증 요법이 기본이며, 근본적 치료는 확립되지 않았습니다.

전신 관리

미토콘드리아 칵테일 요법으로 다음 약물이 사용됩니다.

코엔자임 Q10: 미토콘드리아 전자전달계의 보조효소로 사용됩니다.
L-카르니틴: 500mg을 1일 2회 투여한 보고가 있습니다. ³⁾
L-아르기닌: 2g을 1일 2회 투여한 보고가 있습니다. ³⁾ NO 전구물질로서 혈관 확장을 촉진합니다. MELAS의 예방 및 급성기 치료에 모두 사용됩니다.
비타민 B군: 리보플라빈, 티아민, 피리독신. ⁵⁾

뇌졸중 유사 발작의 급성기 치료로 정맥 주사 L-아르기닌이 권장됩니다. 발병 5시간 이내에 시작하는 것이 바람직하며, 급성기 2일간 정맥 주사 후 경구로 전환합니다. ⁵⁾ 첫 MELAS 발작 후 재발 방지를 위해 경구 아르기닌을 지속 투여합니다.

항경련제를 통한 경련 관리도 중요합니다. 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 라모트리진 등이 사용됩니다. 발프로산은 미토콘드리아 독성이 있어 금기입니다. ⁵⁾⁷⁾

난청 관리에는 인공와우가 적용될 수 있습니다.

당뇨병 관리에서 메트포르민은 젖산산증 위험으로 금기입니다. 인크레틴 제제(GLP-1 수용체 작용제, DPP-4 억제제)가 최적의 선택이라는 보고가 있습니다. ³⁾

안과적 관리

매년 안과 추적 관찰이 권장됩니다. 치료는 안과적 증상에 특화된 대증 요법이 중심이 됩니다.

안검하수: 안검 클러치, 안검성형술, 전두근 걸기술.
사시: 제1안위에서 교정을 목적으로 안구운동장애 근육의 단축술을 시행합니다. 각도가 크면 길항근의 후전술도 시행합니다.
신생혈관녹내장(NVG)이 발생한 경우: 항VEGF 유리체강내 주사(예: aflibercept), 전망막광응고술(PRP), 녹내장 튜브 션트 수술. ⁴⁾

임신 중 관리

임신은 고에너지 요구 상태로, MELAS의 첫 발병 또는 악화를 유발할 수 있습니다. ⁶⁾ 당뇨병, 호흡 부전, 심장 기능 모니터링이 필요합니다. 유전 상담이 권장되지만, 산전 선별 검사의 민감도는 100%가 아닙니다.

분만 관리에서는 지연 분만 회피, 조기 경막외 마취, 제2기 60분 이내 제한, 젖산 모니터링이 권장됩니다. Newcastle Mitochondrial Disease Guidelines에 기반한 다학제적 관리가 기본입니다. ⁶⁾

Q MELAS에서 눈꺼풀처짐에는 어떤 치료법이 있는가?

대증요법으로 안검 클러치(안경테에 부착하는 지지 도구), 안검성형술, 전두근 거상술이 사용됩니다. 외안근이 침범되므로 안검거근 기능이 불충분한 경우 전두근 거상술이 자주 선택됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

MELAS의 근본적인 병태는 미토콘드리아 전자전달계 기능 부전입니다. mtDNA 돌연변이가 단백질 번역을 감소시켜 산화적 인산화 장애로 인한 ATP 생성 부족을 초래합니다. 고에너지 요구 조직(뇌, 근육, 망막색소상피, 각막내피, 외안근)이 선택적으로 손상됩니다.

뇌졸중 유사 발작의 발병 기전: NO(일산화질소)의 상대적 부족이 중요한 역할을 합니다.

전구 물질 감소 및 혈관 내피 세포에서 NO 생성 저하
사이클로옥시게나제에 의한 격리 및 반응성 질소 종으로의 전환
→ 혈관 확장 부전 → 허혈 → 뇌졸중 유사 발작

안과적 병태: 망막색소상피(RPE)는 미토콘드리아 함량이 높고 대사 활성이 높습니다. RPE 손상은 색소성 망막병증 및 황반 이영양증을 유발합니다. ¹⁾

MIDD와의 연속 스펙트럼: m.3243A>G 돌연변이는 MIDD(미토콘드리아 당뇨 및 난청 증후군)와 MELAS를 모두 유발할 수 있습니다. MIDD는 더 경미한 표현형이며, MELAS로의 진행이 가설로 제시되고 있습니다. ⁴⁾

Ghosh 등(2022)은 m.13513G>A(MT-ND5) 돌연변이(이질성률 11%, 림프구)로 인한 MELAS를 33세 남성에서 보고했습니다. ⁷⁾ m.13513G>A 돌연변이는 호흡 사슬 복합체 I 서브유닛을 코딩하는 MT-ND5 유전자에 위치하며, D393N 아미노산 변화는 퀴논 반응 부위 소실과 산화적 인산화 활성 감소를 유발합니다. 이 돌연변이는 23세부터 반복적인 뇌졸중 유사 발작을 일으켰으며, 낮은 이질성률에서도 높은 병원성을 보입니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

전형적 vs 비전형적 MELAS의 표현형 분류

Alves 등(2023)은 35예의 후향적 연구에서 MELAS를 “전형형(Classic)“과 “비전형형(Atypical)“의 두 가지 표현형 패턴으로 분류했습니다. ²⁾ 전형형은 감각신경성 난청(SNHL), SLE 발병 시 시력 저하, 첫 SLE 발병 연령 10세 초과, 대형 피질 뇌졸중 유사 병변(≥30mm)을 특징으로 하며 mt-tRNA 변이가 많습니다. 비전형형은 발달 지연, Leigh 증후군 중복, 첫 SLE 발병 연령 10세 이하, 소형 병변, 전방/소뇌 분포를 특징으로 하며 호흡 사슬 서브유닛 유전자 변이가 많습니다. 비전형군은 호흡 부전 및 연수 기능 장애의 위험이 유의하게 높아 예후가 불량했습니다. 동질적인 하위 그룹을 사용한 임상시험 설계에의 적용이 기대됩니다.

MELAS 소아 환자에서의 난황 모양 황반병증

Jahrig 등(2023)은 11세 여아 MELAS 환자(m.3243A>G 72% 이질성)에서 양안의 난황양 황반 병변을 보고했습니다. ¹⁾ 최대교정시력은 20/30 및 20/25로 무증상이었습니다. OCT에서는 망막하 돔형 고반사 병변이 관찰되었고, EOG는 정상이었습니다. 대규모 NGS 패널에서 BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2 등의 IRD 유전자에 질병 원인 변이는 검출되지 않았습니다. 무증상으로 인해 간과될 가능성이 있어 MELAS에서 난황양 황반증 선별검사의 중요성이 시사되었습니다.

MELAS에서의 신생혈관 녹내장

Khanna 등(2024)은 48세 여성(m.3243A>G 39.7%, 당뇨병 및 난청 동반)에서 NVG 발생을 보고했습니다. ⁴⁾ 양안에 홍채 신생혈관, 황반 위축, 시신경유두 신생혈관(NVD)이 관찰되어 PRP 및 aflibercept를 시행했습니다. 우안에 녹내장 튜브 션트 삽입이 필요했습니다. 미토콘드리아 유전자 패널을 포함한 유전자 검사의 중요성이 강조됩니다.

COVID-19 감염과 MELAS 관리

Sen 등(2021)은 COVID-19 감염으로 인한 SLE 악화 사례를 보고했습니다. ⁵⁾ 감염은 이화 스트레스로 작용하여 젖산 산증을 악화시킵니다. 정맥 L-아르기닌과 항응고제의 시간적 분리 관리(동시 투여 회피)가 제안되었습니다.

MELAS/Leigh 중복 증후군

Finsterer 등(2022)은 m.13513G>A 돌연변이로 인한 MELAS/Leigh 중복 증후군을 보고했습니다. ⁸⁾ 뇌간 장애로 인한 호흡 부전 및 연하 장애가 주요 사인이며, MELAS와 Leigh 증후군의 중복을 보이는 사례가 축적되고 있습니다.

8. 참고문헌

Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.