점액지질증의 안구 증상

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

뮤코리피드증(ML)은 리소좀 효소의 수송 또는 기능 결함으로 인한 유전성 축적 질환군입니다. ML IIV의 4가지 아형이 있으며, 각각 다른 안구 증상을 나타냅니다. ML I에서는 황반부의 체리-레드 스팟이 모든 예에서 나타납니다. ML II·III에서는 경미한 각막 혼탁이 발생하지만 시력에 미치는 영향은 적습니다. ML IV는 안구 증상이 가장 심각하여, 초기 각막 혼탁에 이어 진행성 망막 이영양증, 백내장, 사시가 발생하고 20대까지 심각한 시력 상실에 이릅니다. 발생 빈도는 10만20만 명당 1명으로 추정되는 드문 질환군이며, 모두 상염색체 열성 유전입니다.

1. 뮤코리피드증의 안구 증상

뮤코리피드증(ML)은 리소좀 효소의 수송 또는 기능 결함으로 인해 발생하는 유전성 리소좀 축적 질환군입니다¹⁾. 당단백질, 당지질, 뮤코다당류 유사 물질이 세포 내에 축적됩니다. 발생 빈도는 10만~20만 명당 1명으로 추정됩니다.

주요 아형은 다음과 같은 4가지입니다.

• ML I (시알리도시스): NEU1 유전자 변이로 인한 뉴라미니다제 결핍²⁾
• ML II (I세포병): GNPTAB 유전자 변이로 인한 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제 장애³⁾
• ML III (가성 허러 다이스트로피): ML II와 동일한 유전자의 다른 변이³⁾
• ML IV: MCOLN1 유전자 변이로 인한 뮤코리핀-1(TRPML1) 결핍¹⁾

모두 상염색체 열성 유전이며, 일본에서는 ML II·III이 난치병으로 지정되어 있습니다. 뮤코다당증(MPS)과 유사한 증상(특이 얼굴 모양, 골격 이상, 지적 장애 등)을 나타내지만, 뮤코다당류가 축적되지 않는 점이 감별의 핵심입니다.

Q 뮤코리피드증과 뮤코다당증의 차이는 무엇인가요?

A

뮤코다당증(MPS)은 글리코사미노글리칸(뮤코다당류)의 분해 효소가 결핍되어 뮤코다당류가 축적되는 질환군입니다. 반면, 뮤코리피드증(ML)은 리소좀 효소의 수송 기전 자체에 이상이 있어 당지질, 당단백질 등 다양한 기질이 축적됩니다. 임상 양상은 MPS와 유사하지만, 축적되는 물질이 다르다는 점에서 구별됩니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

자각 증상은 아형에 따라 크게 다릅니다.

• ML I: 갑작스러운 무통성 시력 저하로 나타날 수 있습니다. 저하 정도는 환자마다 다릅니다.
• ML II/III: 일반적으로 시력 장애를 자각하지 않습니다. ML III에서는 11년 추적 관찰에서 시력 저하가 없었다는 보고가 있습니다.
• ML IV: 생후 10년 이내에 망막 이영양증이 진행되어 20대까지 심각한 시력 상실 또는 법적 실명에 이릅니다.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

ML I (시알리도시스)

체리-레드 반점: 황반부에서 관찰되며, 시알리도시스 I형에서는 거의 모든 예에서 나타납니다^2,4).

시신경 위축: SD-OCT에서 망막 신경 섬유층의 얇아짐이 보고되었으나, 반드시 시각적 예후와 상관관계가 있는 것은 아닙니다⁴⁾.

안진: 발생할 수 있습니다.

수정체 혼탁: 산재된 흰 점 모양의 혼탁으로 시력에는 영향을 미치지 않습니다.

ML II (I세포병)

각막 혼탁: 각막 실질 및 상피 세포질 내 봉입체로 인한 경도의 혼탁. 일반적으로 시력 장애를 동반하지 않습니다⁵⁾.

내안각 주름: 지속적으로 나타납니다.

경도 안구 돌출: 관찰될 수 있습니다.

ML III (가성 허러 다발성 이영양증)

각막 혼탁: ML II와 유사한 경도의 혼탁³⁾

원시 난시: 드문 소견으로 보고됨⁶⁾

망막/시신경 이상: 표면 주름 황반병증, 유두 부종, 혈관 구불거림이 드물게 나타남. 망막 전기생리학적 검사 및 색각은 정상⁶⁾

ML IV

각막 혼탁: 상피성 각막 혼탁이 영아기부터 가장 먼저 나타나는 안구 증상임^1,7)

망막 이영양증: 생후 10년 이내에 발생하며, 시신경 창백, 망막 혈관 협착, 망막 색소 상피의 골극 모양 변화를 동반함⁷⁾

백내장: 진행성

사시: 외사시와 내사시 모두 발생 가능

기타: 안진, 시신경 위축, 안검하수

Q ML IV에서 각막 이식이 왜 성공하지 못하는가?

A

ML IV에서 각막 이식이 시도되었지만, 공여자 각막 상피가 결국 비정상적인 수용자(숙주) 상피로 대체되기 때문에 성공하지 못했습니다. MCOLN1 유전자 돌연변이로 인한 리소좀 수송 장애가 숙주 각막 상피에 남아 있어 이식편도 유사한 축적 이상을 초래합니다.

3. 원인 및 위험 요인

모든 점액지질증은 단일 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다.

아형	원인 유전자	결핍 효소/단백질
ML I	NEU1	뉴라미니다제
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제
ML IV	MCOLN1	뮤코리핀-1 (TRPML1)

ML I은 뉴라미니다제 결핍으로 인해 당단백질과 올리고당에서 시알산 잔기가 충분히 제거되지 않습니다. 시알화 화합물이 리소좀 내에 축적됩니다.

ML II 및 III은 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제 장애로 인해 리소좀 효소에 만노스-6-인산(M6P) 표지가 부착되지 않습니다. 표지되지 않은 리소좀 효소는 세포 밖으로 분비되어 리소좀 내 효소 결핍을 초래합니다.

ML IV는 리소좀 막 채널 TRPML1의 결핍으로 인해 리소좀 수송 및 융합이 손상됩니다. 지질 및 기타 기질이 리소좀 내에 축적됩니다^1,8).

유전 상담에 관하여

모든 점액지질증은 상염색체 열성 유전입니다. 부모가 모두 보인자인 경우 자녀가 발병할 확률은 25%입니다. 가족력이 있는 경우 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

확진

모든 아형에서 원인 유전자의 양쪽 대립유전자 병원성 변이를 확인하는 유전자 검사가 확진입니다.

ML I 검사

• 효소 활성 측정: 백혈구 또는 배양 섬유아세포에서 뉴라미니다제 활성 감소를 입증
• 뇌파(EEG): 간대성 근경련 발작 활동을 보일 수 있음
• 뇌 MRI: 소뇌, 교뇌, 대뇌, 뇌량의 위축을 보일 수 있음
• 안저 검사: 황반부의 체리홍반 확인
• 광간섭단층촬영(OCT): 시신경 위축 평가에 유용

참고로, 요중 시알산 배설 증가는 일관된 소견이 아닙니다.

ML II 및 III 검사

• UPLC-MS/MS: 요중 유리 올리고당 및 케라탄황산과 같은 글리코사미노글리칸 검출
• 혈청 효소 활성: 탠덤 질량분석법을 통해 리소좀 효소 활성 상승 검출
• 골격 X선 검사: 골격 이상 평가에 사용
• 심초음파: 판막 비후 및 심실 기능 평가
• 청력 검사: 전음성 난청 유무 확인
• 안과 검사: ML II에서는 생후 6~12개월에 안과 평가가 권장됩니다. 세극등 검사로 각막 혼탁을 확인합니다. 안저 검사에서는 일반적으로 망막 이상이 관찰되지 않습니다.
• 조절마비하 굴절검사: 원시성 난시 평가에 사용됩니다(ML III).
• OCT: 유두부종 및 혈관 구불거림 검출에 활용됩니다(ML III).

ML IV의 검사

• 혈장 가스트린: 무산증에 이차적으로 감소합니다.
• 전혈구 검사: 철 흡수 장애로 인한 빈혈을 나타낼 수 있습니다.
• 뇌 MRI: 뇌량 저형성(팽대부 결손/형성이상), 백질 신호 이상, 시상 및 기저핵에 페리틴 침착 증가를 보입니다.
• 전자현미경 검사: 결막 생검에서 다형성 리소좀 봉입체를 확인합니다.
• 사시 검사: 가림-가림해제 검사로 현성사시, 교대가림 검사로 잠재사시를 검출하고, 프리즘 교대가림 검사로 편위각을 측정합니다.
• 세극등 검사: 백내장 및 각막 혼탁 평가에 사용됩니다. 직접 검안경 검사보다 정확합니다.
• 다중 모달 이미징: SD-OCT와 안저자가형광(FAF)의 병용이 망막 변화의 가장 포괄적인 평가 방법입니다^4,7).

5. 표준 치료법

현재 근치적 치료법은 없으며, 대증 요법이 중심이 됩니다.

ML I의 치료

• 항경련제: 근간대성 발작에 대해 발프로산, 레베티라세탐, 조니사미드, 토피라메이트, 라모트리진, 라코사미드 등을 사용합니다.
• 안과적 치료: 현재 특별한 안과적 치료법은 없습니다.

ML II 및 III의 치료

• 작업 치료: 각성도, 모방 능력 및 동기 부여 향상을 위한 상호작용 및 자극 활동을 시행합니다.
• 잇몸 절제술: 잇몸 비대로 인한 구강 내 통증, 감염 및 농양을 치료합니다.
• 비스포스포네이트: 통증을 동반한 골다공증(ML III)의 통증 완화 및 운동성 개선에 유용합니다.
• 안과적 중재: 각막 혼탁 및 안구 돌출이 경미하고 시력에 영향을 미치지 않으므로 일반적으로 필요하지 않습니다. 장기적인 추적 관찰만으로 충분합니다.

ML IV의 치료

• 철결핍성 빈혈: 황산제일철 경구 투여.
• 근긴장 저하 및 경직: 물리 치료, 재활 및 보툴리눔 독소 주사.
• 섭식 장애: 식이 요법 또는 위루관 삽입.
• 눈 자극 증상: 인공눈물, 젤 또는 연고를 이용한 국소 윤활.
• 사시: 외과적 교정.
• 각막 이식: 공여자 각막 상피가 비정상적인 숙주 상피로 대체되므로 성공하지 못했습니다.

시력 상실에 관하여

ML IV 환자는 점차 시력을 잃으며, 현재 이를 역전시킬 수 있는 치료법은 없습니다. 조기 안과 추적 관찰과 지지 요법이 중요합니다.

Q 점액지질증의 유전자 치료가 실제로 사용되고 있습니까?

A

ML I에 대한 AAV(아데노 관련 바이러스) 매개 유전자 치료는 마우스 모델에서 유망한 결과를 보여주었습니다. NEU1과 그 샤페론인 보호 단백질/카텝신 A를 동시에 발현시켜 뇌를 포함한 여러 조직에서 NEU1 활성 회복과 리소좀 축적 역전이 확인되었습니다. 그러나 인간에 대한 임상 적용은 아직 실현되지 않았습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

점액지질증에서는 거의 모든 리소좀 효소 활성이 결핍되어 다양한 당지질과 당단백질이 리소좀 내에 축적됩니다.

세포 수준의 손상 기전

기질이 안구 세포 내에 축적되면 리소좀이 팽창하여 정상적인 세포 구조가 파괴됩니다. 이로 인해 다음과 같은 주요 과정이 손상됩니다.

• 자가포식: 세포 내 불필요한 물질의 분해가 정체됩니다
• 미토콘드리아 회전: 에너지 생산이 감소합니다
• 막 수송: 세포 내외의 물질 수송이 손상됩니다
• 리소좀 칼슘 신호전달: 세포 내 신호 전달에 장애가 발생합니다

이러한 결핍은 대사 스트레스와 산화 스트레스를 유발하여 정상적인 항상성을 방해합니다.

아형별 분자 병태

ML I: 뉴라미니다제 결핍으로 시알화 화합물이 리소좀 내에 축적됩니다. 망막 신경절 세포에 축적되어 신경절 세포가 없는 중심와만 붉게 떠오르는 체리-레드 스팟(cherry-red spot)을 나타냅니다.

ML II/III: M6P 표지 결핍으로 리소좀 효소가 세포 외로 분비되어 리소좀 내 효소 부족이 발생합니다. 그 결과, 글리코사미노글리칸, 지질, 올리고당이 리소좀 내에 축적됩니다. 각막 실질에 침착되어 각막 혼탁의 원인이 됩니다.

ML IV: TRPML1 채널 결핍으로 리소좀과 엔도솜 간의 지질 및 단백질 수송이 방해됩니다. 각막 상피, 망막 색소 상피, 수정체 등 광범위한 안구 조직에 축적이 발생하여 다양한 안구 증상을 나타냅니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

유전자 치료의 진전

ML I에 대한 AAV 매개 유전자 치료가 주목받고 있습니다. 마우스 모델에서 NEU1과 그 샤페론인 보호 단백질/카텝신 A(PPCA)를 동시에 전달하는 벡터를 통해 다음과 같은 결과가 보고되었습니다:

• 뇌를 포함한 여러 조직에서 NEU1 활성 회복
• 리소좀 축적의 역전
• 신경 염증의 정상화

ML IV에 대해서도 MCOLN1 유전자 대체 요법의 전임상 연구가 진행 중이며, AAV9을 뇌실 내 투여하여 Mcoln1^−/− 마우스의 운동 기능 및 수초화 개선과 리소좀 축적 감소가 확인되었습니다⁹⁾. 또한 같은 분야의 종설(Jezela-Stanek et al. 2020)¹⁰⁾이 병태와 임상상을 포괄적으로 정리하고 있습니다. 현재 인간에 대한 임상 적용에는 이르지 않았지만, 향후 치료 옵션으로 기대됩니다. ML II 및 III에 대해서도 유전자 치료를 포함한 새로운 치료법 연구가 진행 중입니다.

의학적 면책 사항

이 글은 정보 제공을 목적으로 하며, 의학적 조언을 대체하지 않습니다. 진단 및 치료에 관해서는 반드시 전문 의료 기관을 방문하십시오.

참고 문헌

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4. Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.

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8. Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.

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10. Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.