Глазные симптомы муколипидоза

Ключевые моменты с первого взгляда

Муколипидозы (ML) — это группа наследственных болезней накопления, вызванных дефектом транспорта или функции лизосомальных ферментов. Выделяют четыре подтипа (ML I–IV), каждый из которых имеет различные глазные симптомы. При ML I во всех случаях наблюдается вишнево-красное пятно (cherry-red spot) в макуле. ML II и III вызывают легкое помутнение роговицы, но зрение страдает незначительно. ML IV является наиболее тяжелым: раннее помутнение роговицы сменяется прогрессирующей дистрофией сетчатки, катарактой и косоглазием, приводя к тяжелой потере зрения к 20 годам. Частота оценивается как 1 на 100 000–200 000 человек; все типы наследуются аутосомно-рецессивно.

1. Глазные симптомы муколипидоза

Муколипидозы (ML) — это группа наследственных лизосомальных болезней накопления, вызванных дефектом транспорта или функции лизосомальных ферментов¹⁾. В клетках накапливаются гликопротеины, гликолипиды и мукополисахаридоподобные вещества. Частота оценивается как 1 на 100 000–200 000 человек.

Основные подтипы:

ML I (сиалидоз) : дефицит нейраминидазы вследствие мутации гена NEU1²⁾
ML II (болезнь I-клеток) : нарушение GlcNAc-1-фосфотрансферазы вследствие мутации гена GNPTAB³⁾
ML III (псевдо-полидистрофия Гурлер) : другая мутация того же гена, что и при ML II³⁾
ML IV : дефицит муколипина-1 (TRPML1) вследствие мутации гена MCOLN1¹⁾

Все типы наследуются аутосомно-рецессивно. В Японии ML II и III отнесены к редким заболеваниям. Они проявляются симптомами, сходными с мукополисахаридозами (MPS) (специфические черты лица, скелетные аномалии, умственная отсталость и т.д.), но ключевым отличием является отсутствие накопления мукополисахаридов.

Q В чем разница между муколипидозом и мукополисахаридозом?

Мукополисахаридозы (MPS) — это группа заболеваний, при которых отсутствуют ферменты, расщепляющие гликозаминогликаны (мукополисахариды), что приводит к накоплению мукополисахаридов. При муколипидозах (ML), напротив, нарушен сам механизм транспорта лизосомальных ферментов, что приводит к накоплению различных субстратов, таких как гликолипиды и гликопротеины. Клиническая картина сходна с MPS, но отличается по природе накапливаемых веществ.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Субъективные симптомы значительно различаются в зависимости от подтипа.

ML I: Может проявляться внезапным безболезненным снижением зрения. Степень снижения варьируется у разных пациентов.
ML II и III: Обычно нарушения зрения не ощущаются. При ML III в ходе 11-летнего наблюдения не было отмечено снижения остроты зрения.
ML IV: Дистрофия сетчатки прогрессирует в течение первых 10 лет жизни, приводя к тяжелой потере зрения или юридической слепоте к 20 годам.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

ML I (Сиалидоз)

Пятно «вишневой косточки» (cherry-red spot): Наблюдается в области макулы, присутствует почти во всех случаях сиалидоза I типа^2,4).

Атрофия зрительного нерва: На SD-OCT отмечается истончение слоя нервных волокон сетчатки, но это не всегда коррелирует с визуальным прогнозом⁴⁾.

Нистагм: Может возникать.

Помутнение хрусталика: Рассеянные белые точечные помутнения, не влияющие на остроту зрения.

ML II (Болезнь I-клеток)

Помутнение роговицы: Легкое помутнение, вызванное цитоплазматическими включениями в строме и эпителии роговицы. Обычно не сопровождается нарушением зрения⁵⁾.

Эпикантус: Наблюдается постоянно.

Легкий экзофтальм: Может присутствовать.

ML III (псевдо-Гурлер полидистрофия)

Помутнение роговицы: легкое помутнение, аналогичное ML II³⁾

Гиперметропический астигматизм: сообщается как редкая находка⁶⁾

Аномалии сетчатки и зрительного нерва: поверхностная складчатая макулопатия, отек диска зрительного нерва, извитость сосудов встречаются редко. Электрофизиологическое исследование сетчатки и цветовое зрение в норме⁶⁾

ML IV

Помутнение роговицы: эпителиальное помутнение роговицы является самым ранним глазным симптомом, появляющимся в младенчестве^1,7)

Дистрофия сетчатки: возникает в течение первых 10 лет жизни, сопровождается бледностью диска зрительного нерва, сужением сосудов сетчатки и изменениями пигментного эпителия сетчатки по типу костных телец⁷⁾

Катаракта: наблюдается прогрессирующая

Косоглазие: может быть как экзотропия, так и эзотропия

Другое: нистагм, атрофия зрительного нерва, птоз

Q Почему трансплантация роговицы при ML IV не удается?

При ML IV предпринимались попытки трансплантации роговицы, но они не были успешными, поскольку эпителий роговицы донора в конечном итоге заменяется аномальным эпителием реципиента (хозяина). Дефект лизосомального транспорта, вызванный мутацией гена MCOLN1, сохраняется в эпителии роговицы хозяина, что приводит к аналогичным аномалиям накопления в трансплантате.

3. Причины и факторы риска

Все муколипидозы вызваны мутациями одного гена.

Подтип	Ген-причина	Дефицитный фермент/белок
ML I	NEU1	Нейраминидаза
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-фосфотрансфераза
ML IV	MCOLN1	Муколипин-1 (TRPML1)

ML I: дефицит нейраминидазы приводит к недостаточному удалению остатков сиаловой кислоты из гликопротеинов и олигосахаридов. Сиалилированные соединения накапливаются в лизосомах.

ML II и III: нарушение функции GlcNAc-1-фосфотрансферазы препятствует присоединению маннозо-6-фосфатной (M6P) метки к лизосомальным ферментам. Немеченые ферменты секретируются из клетки, что приводит к дефициту ферментов внутри лизосом.

ML IV: дефицит лизосомального мембранного канала TRPML1 нарушает лизосомальный транспорт и слияние. Липиды и другие субстраты накапливаются внутри лизосом^1,8).

4. Диагностика и методы обследования

Подтверждающий диагноз

Для всех подтипов подтверждающим диагнозом является генетическое тестирование, выявляющее биаллельные патогенные мутации в гене-причине.

Исследования при ML I

Измерение активности фермента : демонстрация снижения активности нейраминидазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах
ЭЭГ (электроэнцефалограмма) : может показывать миоклоническую судорожную активность
МРТ головного мозга : может выявить атрофию мозжечка, моста, большого мозга и мозолистого тела
Исследование глазного дна : подтверждение вишнево-красного пятна в макуле
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : полезна для оценки атрофии зрительного нерва

Обратите внимание, что повышение экскреции сиаловой кислоты с мочой не является постоянным признаком.

Исследования при ML II и III

UPLC-MS/MS : обнаруживает свободные олигосахариды и гликозаминогликаны, такие как кератансульфат, в моче
Активность ферментов сыворотки : обнаруживает повышение активности лизосомальных ферментов с помощью тандемной масс-спектрометрии
Рентгенография скелета : используется для оценки скелетных аномалий
Эхокардиография : оценивает утолщение клапанов и функцию желудочков
Проверка слуха : проверяет наличие кондуктивной тугоухости
Офтальмологическое обследование: При ML II рекомендуется офтальмологическая оценка в возрасте 6–12 месяцев. Щелевая лампа подтверждает помутнение роговицы. Исследование глазного дна обычно не выявляет аномалий сетчатки.
Рефрактометрия в условиях циклоплегии: Используется для оценки гиперметропического астигматизма (ML III).
ОКТ: Используется для выявления отека диска зрительного нерва и извитости сосудов (ML III).

Обследование при ML IV

Гастрин плазмы: Наблюдается вторичное снижение вследствие ахлоргидрии.
Общий анализ крови: Может выявить анемию из-за нарушения всасывания железа.
МРТ головного мозга: Выявляются гипоплазия мозолистого тела (отсутствие/дисплазия валика), аномалии белого вещества, усиление отложения ферритина в таламусе и базальных ганглиях.
Электронная микроскопия: Биопсия конъюнктивы подтверждает полиморфные лизосомальные включения.
Исследование косоглазия: Тест с закрыванием-открыванием выявляет явное косоглазие, попеременное закрывание — скрытое, а призменный тест с попеременным закрыванием измеряет угол отклонения.
Щелевая лампа: Используется для оценки катаракты и помутнения роговицы. Точнее прямой офтальмоскопии.
Мультимодальная визуализация: Сочетание SD-ОКТ и аутофлуоресценции глазного дна (FAF) является наиболее полным методом оценки изменений сетчатки^4,7).

5. Стандартное лечение

В настоящее время радикального лечения не существует; терапия в основном симптоматическая.

Лечение ML I

Противосудорожные препараты: При миоклонических приступах используются вальпроат, леветирацетам, зонисамид, топирамат, ламотриджин, лакосамид и др.
Офтальмологическое лечение: В настоящее время специфической офтальмологической терапии не существует.

Лечение ML II и III

Трудотерапия: Проведение интерактивных и стимулирующих занятий для улучшения бодрствования, способности к подражанию и мотивации.
Гингивэктомия: Лечение боли, инфекций и абсцессов в полости рта, вызванных гипертрофией десны.
Бисфосфонаты: Полезны для уменьшения боли и улучшения подвижности при болезненном остеопорозе (ML III).
Офтальмологическое вмешательство: Обычно не требуется, так как помутнение роговицы и экзофтальм слабо выражены и не влияют на зрение. Достаточно длительного наблюдения.

Лечение ML IV

Железодефицитная анемия: Пероральный прием сульфата железа.
Мышечная гипотония и спастичность: Физиотерапия, реабилитация и инъекции ботокса.
Нарушения питания: Диетотерапия или установка гастростомической трубки.
Раздражение глаз: Местное увлажнение искусственными слезами, гелем или мазью.
Косоглазие: Хирургическая коррекция.
Трансплантация роговицы: Неуспешна, так как эпителий донора замещается аномальным эпителием реципиента.

Q Доступна ли генная терапия муколипидоза в клинической практике?

Генная терапия ML I с использованием AAV (аденоассоциированного вируса) показала многообещающие результаты на мышиной модели. Одновременная экспрессия NEU1 и его шаперона, защитного белка/катепсина A, привела к восстановлению активности NEU1 и обращению лизосомального накопления в нескольких тканях, включая мозг. Однако клиническое применение у людей еще не реализовано.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

При муколипидозе дефицит почти всех лизосомальных ферментов приводит к накоплению различных гликолипидов и гликопротеинов внутри лизосом.

Механизмы повреждения на клеточном уровне

Когда субстраты накапливаются в клетках глаза, лизосомы набухают, и нормальная клеточная структура разрушается. Это нарушает следующие основные процессы:

Аутофагия: разложение ненужных веществ внутри клетки замедляется
Митохондриальный обмен: выработка энергии снижается
Мембранный транспорт: транспорт веществ внутрь и из клетки нарушается
Лизосомальная кальциевая сигнализация: внутриклеточная передача сигналов нарушается

Эти нарушения вызывают метаболический и окислительный стресс, нарушая нормальный гомеостаз.

Молекулярная патология по подтипам

При ML I дефицит нейраминидазы приводит к накоплению сиалированных соединений в лизосомах. Накопление в ганглиозных клетках сетчатки вызывает симптом «вишневого пятна» (cherry-red spot), при котором только центральная ямка, лишенная ганглиозных клеток, выглядит красной и приподнятой.

При ML II и III дефект M6P-мечения приводит к секреции лизосомальных ферментов из клетки, вызывая дефицит ферментов внутри лизосом. В результате гликозаминогликаны, липиды и олигосахариды накапливаются в лизосомах. Отложения в строме роговицы вызывают помутнение роговицы.

При ML IV дефицит канала TRPML1 препятствует транспорту липидов и белков между лизосомами и эндосомами. Накопление происходит в обширных тканях глаза, включая эпителий роговицы, пигментный эпителий сетчатки и хрусталик, что приводит к разнообразным глазным симптомам.

7. Новейшие исследования и перспективы

Достижения генной терапии

Генная терапия с использованием AAV для ML I привлекает внимание. На мышиных моделях вектор, доставляющий одновременно NEU1 и его шаперон, защитный белок/катепсин A (PPCA), показал следующие результаты:

Восстановление активности NEU1 в нескольких тканях, включая мозг
Обращение лизосомного накопления
Нормализация нейровоспаления

Для ML IV также продвигаются доклинические исследования генозаместительной терапии MCOLN1. Интрацеребровентрикулярное введение AAV9 показало улучшение двигательной функции и миелинизации, а также уменьшение лизосомного накопления у мышей Mcoln1^−/−⁹⁾. Кроме того, обзор (Jezela-Stanek et al. 2020)¹⁰⁾ всесторонне обобщает патологию и клиническую картину. На данный момент клинического применения у человека не достигнуто, но это рассматривается как будущий вариант лечения. Для ML II и III также ведутся исследования новых методов лечения, включая генную терапию.

Список литературы

Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.
Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.
Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.
Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.
Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.
Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.
Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.
Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.
DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.
Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.