ML I（唾液酸沉积症）
黏脂贮积症的眼部症状
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 黏脂贮积症的眼部症状
Section titled “1. 黏脂贮积症的眼部症状”黏脂贮积症（ML）是一组由溶酶体酶转运或功能缺陷引起的遗传性溶酶体贮积症1)。糖蛋白、糖脂和黏多糖样物质在细胞内积聚。估计发病率为每10万至20万人中1例。
主要亚型如下四种：
- ML I（唾液酸沉积症）：NEU1 基因突变导致神经氨酸酶缺乏2)
- ML II（I细胞病）：GNPTAB 基因突变导致GlcNAc-1-磷酸转移酶障碍3)
- ML III（假性Hurler多营养不良）：与ML II相同基因的不同突变3)
- ML IV：MCOLN1 基因突变导致黏脂蛋白-1（TRPML1）缺乏1)
均为常染色体隐性遗传，在日本ML II和III被指定为疑难病。呈现类似黏多糖贮积症（MPS）的症状（特殊面容、骨骼异常、智力障碍等），但鉴别要点是黏多糖不积聚。
Q
黏脂贮积症和黏多糖贮积症有什么区别？
A
黏多糖贮积症（MPS）是由于分解糖胺聚糖（黏多糖）的酶缺乏，导致黏多糖积聚的疾病群。而黏脂贮积症（ML）是溶酶体酶转运机制本身异常，导致糖脂、糖蛋白等多种底物积聚。临床表现类似MPS，但积聚物质不同是区分点。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”自觉症状因亚型不同而有很大差异。
- ML I：可能表现为突然的无痛性视力下降。下降程度因人而异。
- ML II/III：通常无自觉视力障碍。ML III 有报告称随访11年未发现视力下降。
- ML IV：出生后10年内视网膜营养不良进展，至20多岁时导致严重视力丧失或法定盲。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”ML II（I细胞病）
角膜混浊：因角膜实质及上皮细胞质内包涵体引起的轻度混浊。通常不伴有视力障碍5)。
内眦赘皮：持续存在。
轻度眼球突出：可能观察到。
ML III（假性Hurler多发性营养不良）
ML IV
Q
为什么ML IV的角膜移植不成功？
A
ML IV曾尝试角膜移植，但未成功，因为供体角膜上皮最终被异常的受体（宿主）上皮取代。MCOLN1基因突变导致的溶酶体转运障碍仍存在于宿主角膜上皮，使移植片也发生类似的蓄积异常。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”所有黏脂贮积症均由单个基因突变引起。
| 亚型 | 致病基因 | 缺陷酶/蛋白质 |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | 神经氨酸酶 |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-磷酸转移酶 |
| ML IV | MCOLN1 | 黏脂蛋白-1 (TRPML1) |
ML I 是由于神经氨酸酶缺乏，导致糖蛋白和寡糖上的唾液酸残基去除不足。唾液酸化化合物在溶酶体中积累。
ML II 和 III 是由于 GlcNAc-1-磷酸转移酶缺陷，导致溶酶体酶无法添加甘露糖-6-磷酸（M6P）标记。未标记的溶酶体酶被分泌到细胞外，导致溶酶体内酶缺乏。
ML IV 是由于溶酶体膜通道 TRPML1 缺乏，导致溶酶体运输和融合障碍。脂质和其他底物在溶酶体中积累1,8)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”在所有亚型中，通过基因检测确认致病基因的双等位基因致病性变异即可确诊。
ML I 的检查
Section titled “ML I 的检查”- 酶活性测定：证明白细胞或培养的成纤维细胞中神经氨酸酶活性降低
- 脑电图（EEG）：可能显示肌阵挛发作活动
- 脑部MRI：可能显示小脑、脑桥、大脑和胼胝体萎缩
- 眼底检查：确认黄斑部樱桃红斑
- 光学相干断层扫描（OCT）：有助于评估视神经萎缩
注意，尿中唾液酸排泄增加并非一致表现。
ML II 和 III 的检查
Section titled “ML II 和 III 的检查”- UPLC-MS/MS：检测尿中游离寡糖和糖胺聚糖如硫酸角质素
- 血清酶活性：通过串联质谱检测溶酶体酶活性升高
- 骨骼X线检查：用于评估骨骼异常
- 超声心动图：评估瓣膜增厚和心室功能
- 听力检查：确认是否存在传导性听力损失
- 眼科检查：ML II患者建议在出生后6-12个月进行眼科评估。裂隙灯检查可确认角膜混浊。眼底检查通常无视网膜异常。
- 睫状肌麻痹下屈光检查：用于评估远视散光（ML III）。
- OCT：用于检测视乳头水肿和血管迂曲（ML III）。
ML IV的检查
Section titled “ML IV的检查”- 血浆胃泌素：继发于胃酸缺乏的降低。
- 全血细胞计数：可能显示因铁吸收不良导致的贫血。
- 脑MRI：显示胼胝体发育不全（压部缺损/发育不良）、白质信号异常、丘脑和基底节铁蛋白沉积增加。
- 电子显微镜检查：结膜活检可见多形性溶酶体包涵体。
- 斜视检查：遮盖-去遮盖试验检测显性斜视，交替遮盖试验检测隐性斜视，三棱镜交替遮盖试验测量偏斜角度。
- 裂隙灯检查：用于评估白内障和角膜混浊。比直接检眼镜更准确。
- 多模态成像：SD-OCT与眼底自发荧光（FAF）联合使用是评估视网膜变化最全面的方法4,7)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无根治性治疗方法，以对症治疗为主。
ML I的治疗
Section titled “ML I的治疗”- 抗癫痫药物：对于肌阵挛发作，使用丙戊酸、左乙拉西坦、唑尼沙胺、托吡酯、拉莫三嗪、拉考沙胺等。
- 眼科治疗：目前尚无特定的眼科治疗方法。
ML II 和 III 的治疗
Section titled “ML II 和 III 的治疗”- 作业疗法：进行互动和刺激性活动，以提高觉醒度、模仿能力和积极性。
- 牙龈切除术：治疗因牙龈肥厚引起的口腔疼痛、感染和脓肿。
- 双膦酸盐：有助于减轻疼痛性骨质疏松症（ML III）的疼痛并改善活动能力。
- 眼科干预：通常不需要，因为角膜混浊和眼球突出程度较轻，不影响视力。仅需长期随访即可。
ML IV 的治疗
Section titled “ML IV 的治疗”- 缺铁性贫血：口服硫酸亚铁。
- 肌张力低下和痉挛：物理治疗、康复和肉毒杆菌注射。
- 进食困难：饮食治疗或胃造口管置入。
- 眼部刺激症状：使用人工泪液、凝胶或软膏进行局部润滑。
- 斜视：手术矫正。
- 角膜移植：尚未成功，因为供体角膜上皮会被异常的宿主上皮取代。
Q
黏脂贮积症的基因治疗是否已投入实际应用？
A
针对ML I的AAV（腺相关病毒）介导的基因治疗在小鼠模型中显示出有希望的结果。通过同时表达NEU1及其伴侣保护蛋白/组织蛋白酶A，在包括大脑在内的多个组织中恢复了NEU1活性并逆转了溶酶体蓄积。然而，尚未实现人体临床应用。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”在黏脂贮积症中，几乎所有溶酶体酶活性都缺乏，导致各种糖脂和糖蛋白在溶酶体内蓄积。
细胞水平的损伤机制
Section titled “细胞水平的损伤机制”当底物在眼细胞内蓄积时，溶酶体肿胀并破坏正常的细胞结构。这会损害以下主要过程：
- 自噬：细胞内不需要物质的降解停滞
- 线粒体更新：能量产生减少
- 膜运输：细胞内外物质运输受损
- 溶酶体钙信号：细胞内信号传导受阻
这些缺陷导致代谢应激和氧化应激，破坏正常的稳态。
亚型特异性分子病理
Section titled “亚型特异性分子病理”ML I：神经氨酸酶缺乏导致唾液酸化化合物在溶酶体内蓄积。在视网膜神经节细胞中蓄积导致樱桃红斑，即缺乏神经节细胞的中心凹呈红色隆起。
ML II/III：M6P标记缺乏导致溶酶体酶分泌到细胞外，造成溶酶体内酶缺乏。结果，糖胺聚糖、脂质和寡糖在溶酶体内蓄积。角膜基质中的沉积导致角膜混浊。
ML IV：TRPML1通道缺乏损害溶酶体与内体之间的脂质和蛋白质运输。在包括角膜上皮、视网膜色素上皮和晶状体在内的广泛眼组织中发生蓄积，导致多种眼部症状。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”基因治疗的进展
Section titled “基因治疗的进展”针对ML I的AAV介导基因治疗备受关注。在小鼠模型中，同时递送NEU1及其伴侣蛋白保护蛋白/组织蛋白酶A（PPCA）的载体已报告以下成果：
- 包括大脑在内的多个组织中NEU1活性恢复
- 溶酶体蓄积的逆转
- 神经炎症的正常化
针对ML IV，MCOLN1基因替代疗法的临床前研究也在推进，通过AAV9脑室内给药已证实可改善Mcoln1−/−小鼠的运动功能和髓鞘形成，并减少溶酶体蓄积9)。此外，同一领域的综述（Jezela-Stanek et al. 2020）10)全面总结了病理和临床特征。目前尚未应用于人类临床，但有望成为未来的治疗选择。对于ML II和III，包括基因治疗在内的新疗法研究也在进行中。
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