Mucolipidosis (ML) là một nhóm các bệnh tích trữ lysosome di truyền do khiếm khuyết trong vận chuyển hoặc chức năng của enzyme lysosome1). Glycoprotein, glycolipid và các chất giống mucopolysaccharide tích tụ trong tế bào. Tần suất mắc ước tính 1 trên 100.000 đến 200.000 người.
Các phân nhóm chính là bốn loại sau:
Tất cả đều di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, và ở Nhật Bản, ML II và III được chỉ định là bệnh hiếm. Các triệu chứng tương tự như mucopolysaccharidosis (MPS) (khuôn mặt đặc trưng, bất thường xương, khuyết tật trí tuệ, v.v.), nhưng điểm khác biệt chính là không có tích tụ mucopolysaccharide.
Mucopolysaccharidosis (MPS) là một nhóm bệnh trong đó enzyme phân hủy glycosaminoglycan (mucopolysaccharide) bị thiếu hụt, dẫn đến tích tụ mucopolysaccharide. Ngược lại, Mucolipidosis (ML) là bất thường trong cơ chế vận chuyển enzyme lysosome, gây tích tụ nhiều cơ chất khác nhau như glycolipid và glycoprotein. Hình ảnh lâm sàng tương tự MPS, nhưng khác nhau về chất tích tụ.
Các triệu chứng chủ quan khác nhau đáng kể tùy theo phân nhóm.
ML I (Bệnh sialidosis)
Đốm đỏ anh đào (cherry-red spot): Xuất hiện ở hoàng điểm, gặp ở hầu hết các trường hợp sialidosis type I2,4).
Teo thần kinh thị giác: Mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc được báo cáo trên SD-OCT, nhưng không nhất thiết tương quan với kết quả thị giác4).
Rung giật nhãn cầu (nystagmus): Có thể xảy ra.
Đục thể thủy tinh: Đục trắng rải rác, không ảnh hưởng đến thị lực.
ML II (Bệnh tế bào I)
Đục giác mạc: Đục nhẹ do thể vùi trong tế bào chất của tế bào mô đệm và biểu mô giác mạc. Thường không kèm suy giảm thị lực5).
Nếp quạt (epicanthus): Xuất hiện liên tục.
Lồi mắt nhẹ: Có thể gặp.
ML III (Pseudo-Hurler Polydystrophy)
Đục giác mạc: Đục nhẹ tương tự ML II 3)
Loạn thị viễn thị: Được báo cáo là dấu hiệu hiếm gặp 6)
Bất thường võng mạc và thần kinh thị giác: Bệnh hoàng điểm nếp nhăn bề mặt, phù gai thị, và ngoằn ngoèo mạch máu hiếm khi thấy. Điện võng mạc và thị lực màu sắc bình thường 6)
ML IV
Đục giác mạc: Đục giác mạc biểu mô là triệu chứng mắt sớm nhất xuất hiện từ thời kỳ sơ sinh 1,7)
Loạn dưỡng võng mạc: Xảy ra trong 10 năm đầu đời, kèm theo nhợt nhạt thần kinh thị giác, hẹp mạch máu võng mạc và các thay đổi dạng gai xương ở biểu mô sắc tố võng mạc 7)
Đục thủy tinh thể: Xảy ra tiến triển
Lác: Có thể xảy ra lác ngoài hoặc lác trong
Khác: Rung giật nhãn cầu, teo thần kinh thị giác, sụp mi
Trong ML IV, ghép giác mạc đã được thử nhưng không thành công vì biểu mô giác mạc của người hiến cuối cùng bị thay thế bởi biểu mô bất thường của người nhận (vật chủ). Do khiếm khuyết vận chuyển lysosome do đột biến gen MCOLN1 tồn tại trong biểu mô giác mạc của vật chủ, mảnh ghép cũng bị tích tụ bất thường tương tự.
Tất cả các loại mucolipidosis đều do đột biến một gen duy nhất.
| Phân nhóm | Gen gây bệnh | Enzyme/protein thiếu hụt |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | Neuraminidase |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-phosphotransferase |
| ML IV | MCOLN1 | Mucolipin-1 (TRPML1) |
ML I Thiếu hụt neuraminidase dẫn đến việc loại bỏ không đủ các gốc axit sialic khỏi glycoprotein và oligosaccharide. Các hợp chất đã sialyl hóa tích tụ trong lysosome.
ML II và III Rối loạn GlcNAc-1-phosphotransferase ức chế việc gắn nhãn mannose-6-phosphate (M6P) vào các enzyme lysosome. Các enzyme lysosome không được gắn nhãn bị tiết ra ngoài tế bào, gây thiếu hụt enzyme trong lysosome.
ML IV Thiếu hụt kênh màng lysosome TRPML1 làm suy yếu quá trình vận chuyển và hợp nhất lysosome. Lipid và các chất nền khác tích tụ trong lysosome1,8).
Ở tất cả các thể phụ, xét nghiệm di truyền xác nhận đột biến gây bệnh trên cả hai alen của gen nguyên nhân là chẩn đoán xác định.
Lưu ý rằng tăng bài tiết acid sialic qua nước tiểu không phải là dấu hiệu nhất quán.
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để, chủ yếu là điều trị triệu chứng.
Liệu pháp gen qua trung gian AAV (virus adeno-associated) cho ML I đã cho thấy kết quả khả quan trên mô hình chuột. Bằng cách đồng thời biểu hiện NEU1 và protein bảo vệ/cathepsin A, sự phục hồi hoạt động NEU1 và đảo ngược sự tích tụ lysosome đã được xác nhận ở nhiều mô bao gồm não. Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng trên người vẫn chưa đạt được.
Trong bệnh mucolipidosis, sự thiếu hụt hầu hết hoạt động enzyme lysosome dẫn đến tích tụ nhiều glycolipid và glycoprotein khác nhau bên trong lysosome.
Khi chất nền tích tụ trong tế bào mắt, lysosome phình to và cấu trúc tế bào bình thường bị phá hủy. Điều này làm suy yếu các quá trình chính sau:
Những khiếm khuyết này gây ra stress chuyển hóa và stress oxy hóa, phá vỡ cân bằng nội môi bình thường.
Trong ML I, thiếu hụt neuraminidase dẫn đến tích tụ các hợp chất sialyl hóa trong lysosome. Sự tích tụ trong tế bào hạch võng mạc gây ra đốm đỏ anh đào (cherry-red spot), nơi hố trung tâm không có tế bào hạch nổi lên màu đỏ.
Trong ML II và III, thiếu hụt gắn nhãn M6P khiến enzyme lysosome được tiết ra ngoài tế bào, dẫn đến thiếu enzyme bên trong lysosome. Kết quả là glycosaminoglycan, lipid và oligosaccharide tích tụ trong lysosome. Lắng đọng trong nhu mô giác mạc gây đục giác mạc.
Trong ML IV, thiếu hụt kênh TRPML1 ngăn cản vận chuyển lipid và protein giữa lysosome và endosome. Sự tích tụ xảy ra ở nhiều mô mắt như biểu mô giác mạc, biểu mô sắc tố võng mạc và thủy tinh thể, gây ra các triệu chứng mắt đa dạng.
Liệu pháp gen qua trung gian AAV cho ML I đang được chú ý. Trên mô hình chuột, vector mang đồng thời NEU1 và protein bảo vệ/cathepsin A (PPCA) đồng hành đã báo cáo các kết quả sau:
Đối với ML IV, nghiên cứu tiền lâm sàng về liệu pháp thay thế gen MCOLN1 cũng đang tiến triển, với việc tiêm trong não thất AAV9 cho thấy cải thiện chức năng vận động và myelin hóa, cũng như giảm tích tụ lysosome ở chuột Mcoln1−/−9). Hơn nữa, một bài tổng quan (Jezela-Stanek et al. 2020)10) trong lĩnh vực này đã tóm tắt toàn diện về bệnh lý và hình ảnh lâm sàng. Hiện tại, ứng dụng lâm sàng trên người vẫn chưa đạt được, nhưng được kỳ vọng như một lựa chọn điều trị trong tương lai. Đối với ML II và III, nghiên cứu về các liệu pháp mới bao gồm liệu pháp gen cũng đang được tiến hành.
Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.
Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.
Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.
Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.
Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.
Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.
Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.
Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.
DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.
Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.
