Mucolipidose (ML) é um grupo de doenças de armazenamento lisossômico hereditárias causadas por defeitos no transporte ou função de enzimas lisossômicas1). Glicoproteínas, glicolipídios e substâncias semelhantes a mucopolissacarídeos se acumulam nas células. A incidência é estimada em 1 em 100.000 a 200.000 pessoas.
Os principais subtipos são os quatro seguintes:
Todas são autossômicas recessivas, e no Japão, ML II e III são designadas como doenças raras. Apresentam sintomas semelhantes à mucopolissacaridose (MPS) (fácies peculiar, anormalidades esqueléticas, deficiência intelectual, etc.), mas o ponto de diferenciação é a ausência de acúmulo de mucopolissacarídeos.
A mucopolissacaridose (MPS) é um grupo de doenças em que há deficiência de enzimas que degradam glicosaminoglicanos (mucopolissacarídeos), levando ao acúmulo de mucopolissacarídeos. Por outro lado, a mucolipidose (ML) é uma anormalidade no próprio mecanismo de transporte de enzimas lisossômicas, causando acúmulo de vários substratos, como glicolipídios e glicoproteínas. O quadro clínico é semelhante ao da MPS, mas difere nas substâncias acumuladas.
Os sintomas subjetivos variam muito de acordo com o subtipo.
ML I (Sialidose)
Mancha vermelha cereja (cherry-red spot): Observada na mácula, presente em quase todos os casos de sialidose tipo I2,4).
Atrofia do nervo óptico: O afinamento da camada de fibras nervosas da retina foi relatado na SD-OCT, mas não necessariamente se correlaciona com o resultado visual4).
Nistagmo: Pode ocorrer.
Opacidade do cristalino: Opacidades brancas dispersas que não afetam a visão.
ML II (Doença de Células I)
Opacidade da córnea: Opacidade leve devido a inclusões citoplasmáticas nas células do estroma e epitélio corneano. Geralmente não acompanhada de deficiência visual5).
Epicanto (epicanthus): Persistente.
Proptose leve: Pode ser observada.
ML III (Pseudo-Hurler Polidistrofia)
Opacidade corneana: Opacidade leve semelhante à ML II 3)
Astigmatismo hipermetrópico: Relatado como achado raro 6)
Anormalidades retinianas e do nervo óptico: Maculopatia de superfície enrugada, edema de papila e tortuosidade vascular são raramente observados. Eletrorretinografia e visão de cores normais 6)
ML IV
Opacidade corneana: Opacidade corneana epitelial é o sintoma ocular mais precoce que aparece desde a infância 1,7)
Distrofia retiniana: Ocorre nos primeiros 10 anos de vida, acompanhada de palidez do nervo óptico, estreitamento dos vasos retinianos e alterações em espícula óssea no epitélio pigmentar da retina 7)
Catarata: Ocorre progressivamente
Na ML IV, o transplante de córnea foi tentado, mas não teve sucesso porque o epitélio corneano do doador é eventualmente substituído pelo epitélio anormal do receptor (hospedeiro). Como o defeito de transporte lisossômico devido à mutação no gene MCOLN1 persiste no epitélio corneano do hospedeiro, o enxerto também sofre acúmulo anormal semelhante.
Todas as mucolipidoses são causadas por mutações em um único gene.
| Subtipo | Gene causador | Enzima/proteína deficiente |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | Neuraminidase |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-fosfotransferase |
| ML IV | MCOLN1 | Mucolipina-1 (TRPML1) |
ML I A deficiência de neuraminidase resulta na remoção insuficiente de resíduos de ácido siálico de glicoproteínas e oligossacarídeos. Compostos sialilados acumulam-se no lisossomo.
ML II e III O defeito na GlcNAc-1-fosfotransferase impede a adição do marcador manose-6-fosfato (M6P) às enzimas lisossômicas. As enzimas lisossômicas não marcadas são secretadas para fora da célula, causando deficiência enzimática no lisossomo.
ML IV A deficiência do canal de membrana lisossômico TRPML1 prejudica o transporte e a fusão lisossômica. Lipídios e outros substratos acumulam-se no lisossomo1,8).
Em todos os subtipos, o teste genético que confirma mutações patogênicas bialélicas no gene causador é o diagnóstico definitivo.
Ressalta-se que o aumento da excreção urinária de ácido siálico não é um achado consistente.
Atualmente não há tratamento curativo, e o manejo é sintomático.
A terapia gênica mediada por AAV (vírus adeno-associado) para ML I mostrou resultados promissores em modelo de camundongo. Ao expressar simultaneamente NEU1 e a proteína protetora/catepsina A, a recuperação da atividade de NEU1 e a reversão do acúmulo lisossômico foram confirmadas em múltiplos tecidos, incluindo o cérebro. No entanto, a aplicação clínica em humanos ainda não foi alcançada.
Na mucolipidose, a deficiência de quase todas as atividades enzimáticas lisossômicas leva ao acúmulo de vários glicolipídios e glicoproteínas dentro do lisossomo.
Quando os substratos se acumulam nas células oculares, o lisossomo aumenta de tamanho e a estrutura celular normal é destruída. Isso prejudica os seguintes processos principais:
Essas falhas causam estresse metabólico e estresse oxidativo, perturbando a homeostase normal.
Na ML I, a deficiência de neuraminidase leva ao acúmulo de compostos sialilados no lisossomo. O acúmulo nas células ganglionares da retina causa a mancha vermelha cereja (cherry-red spot), onde a fóvea, desprovida de células ganglionares, aparece vermelha e saliente.
Na ML II e III, a deficiência da marcação M6P faz com que as enzimas lisossômicas sejam secretadas para fora da célula, resultando em deficiência enzimática dentro do lisossomo. Consequentemente, glicosaminoglicanos, lipídios e oligossacarídeos se acumulam no lisossomo. A deposição no estroma da córnea causa opacidade corneana.
Na ML IV, a deficiência do canal TRPML1 impede o transporte de lipídios e proteínas entre o lisossomo e o endossomo. O acúmulo ocorre em amplos tecidos oculares, como epitélio corneano, epitélio pigmentar da retina e cristalino, causando diversos sintomas oculares.
A terapia gênica mediada por AAV para ML I está ganhando atenção. Em modelos de camundongos, um vetor que entrega simultaneamente NEU1 e sua chaperona, a proteína protetora/catepsina A (PPCA), relatou os seguintes resultados:
Para ML IV, a pesquisa pré-clínica de terapia de reposição do gene MCOLN1 também está avançando, com administração intraventricular de AAV9 mostrando melhora na função motora e mielinização, e redução do acúmulo lisossomal em camundongos Mcoln1−/−9). Além disso, uma revisão (Jezela-Stanek et al. 2020)10) na área resume de forma abrangente a patologia e o quadro clínico. Atualmente, a aplicação clínica em humanos ainda não foi alcançada, mas é esperada como uma opção terapêutica futura. Para ML II e III, pesquisas sobre novas terapias, incluindo terapia gênica, também estão em andamento.
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Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.
